两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与银屑病关系的研究

黄云凤[1]，黄敏婷2，蒋珊珊1，钱思瑾1，李芳梅[2]*

2广西国际壮医医院皮肤科

[摘要]  目的 采用两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization,MR）研究方法来评估高抑郁症与银屑病之间潜在的因果关系。方法 本研究通过全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)获得抑郁症和银屑病的综合统计数据，筛选出与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，利用两样本MR研究分析，采用随机效应逆方差加权(IVW)、加权中位数法（WME）和Mr-Egger回归三种方法进行抑郁症与银屑病的MR分析，以OR值评估抑郁症与银屑病之间的潜在的因果关系，采用异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析来评估结果的可靠性。结果 IVW及MEW分析结果显示抑郁症与银屑病发生之间呈正相关，本研究不存在异质性，基因多效性可能性较小，未观察到工具变量中对结果有强影响的SNP位点。结论 抑郁症与银屑病发生之间可能存在正向因果关系。

[关键词] 抑郁症；银屑病；孟德尔随机化

The relationship between depression and psoriasis by two-sample Mendelian randomization

HUANG Yunfeng1 JIANG Shanshan1 QIAN Sijin1  QIN Yongjuan1 LI Fangmei2

1.Guangxi university of Traditional Chinese Medicine,Guangxi Nanning 530000

2.Guangxi International Zhuang Medicine Hosptial 

Department of Dermatology

[Abstract]  Objective Two-sample Mendelian randomization (Mendelian Randomization, MR) study was used to assess the potential causal relationship between high depression and psoriasis. Methods This study was conducted by a genome-wide association study (genome-wide association study, GWAS) to obtain comprehensive statistics for depression and psoriasis, screen out genetic loci closely associated with depression as instrumental variables, using a two-sample MR study analysis, MR analysis of depression and psoriasis by using random effect inverse variance weighting (IVW), weighted median method (WME) and MR-Egger regression, To assess the potential causal relationship between depression and psoriasis by OR values, heterogeneity test, gene pleiotropy test and sensitivity analysis were used to assess the reliability of the results. Results The results of IVMW and MEW analysis showed a positive correlation between hypertension and anxiety occurrence. This study showed no heterogeneity, less possibility of gene pleiotropy, and no SNP sites with strong influence on outcome were observed. Conclusions There may be a positive causal relationship between depression and the occurrence of psoriasis.

[Key words]  depression; psoriasis; Mendelian randomization

银屑病是一种慢性、易复发的炎症性皮肤病，主要特征是免疫细胞浸润、表皮过度增生、角质形成细胞异常分化，其发病机制尚不明确，但已知与遗传、环境、免疫等多种因素密切相关[1]，典型临床表现为局限或广泛分布的浸润性红斑或斑块，上覆银白色鳞屑[2]。银屑病不仅会对身体产生影响，而且还会损害生活质量的心理和社会层面，有时其程度可与癌症等危及生命的疾病相媲美[1]。WHO在2014年通过了一项决议，承认牛皮癣是一种“无法治愈的慢性、非传染性、疼痛、毁容和致残性疾病”[3]。与一般人群相比，银屑病患者的抑郁、焦虑和自杀率较高[4]。合并抑郁症的估计值各不相同，银屑病患者的抑郁症患病率估计在10%至62%之间[5]。

许多银屑病患者的疼痛、瘙痒及大面积的皮损可能导致心理健康恶化致抑郁症发病率增加，然而单独的抑郁症也可能独立地使患者易患银屑病[6]。抑郁症与银屑病之间的关系一直是研究的热点，但目前许多研究对于两者之间确切因果关系的研究结论仍不一致，部分观察性研究和前瞻性队列研究之间存在着相互矛盾的结果[7-9]。MR法可以用来探索该问题的一种有效方法。

MR研究是常用于研究流行病学的一个强有力的工具，可通过将遗传变异作为工具变量（instrumental variables,IV）来评估暴露对结果产生的影响，即确定暴露因素与特定疾病之间的因果关系[10-11]。混杂因素是对暴露和结局同时有影响的重要的干扰因素，而MR研究中的遗传变异遵循随机分配定律，基因和结局的关系不会受到混杂因素的影响[12-13]。MR研究方法可以有效的避免观察性研究中的混杂因素、反向因果关系等问题[14]。因此，通过使用遗传工具来评估暴露与结局之间的关联，可以得出较传统流行病学观察性研究更为可靠的因果联系证据[15]。

目前暂未见运用MR研究方法评估抑郁症与银屑病之间的关系，因此本研究基于两样本MR法分析抑郁症与银屑病之间潜在的因果关系，为抑郁症相关的干预措施纳入银屑病的预防、治疗及预后评估中提供新思路。

1资料与方法

1.1研究设计

本研究通过应用GWAS的公开汇总数据集进行两样本MR分析，研究焦虑与银屑病发生之间的因果关系，并进行异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析检验结果的可靠性。本次研究中所使用的数据均为允许其他研究者使用的公开数据。

MR研究需要满足三个核心假设，分别为关联性、独立性和排他性[16]，即满足以下三个假设：假设1，IV必须与暴露因素（抑郁症）强相关；假设2，IV不能与任何和“暴露-结局”关联的混杂因素相关；假设3，IV只能通过暴露因素（抑郁症）影响结局变量（银屑病）。见图1。

图 １ 两样本孟德尔随机化模型

Figure 1 Two-sample Mendelian randomization model

1.2数据来源

本次研究数据均主要来自全基因组相关联研究的统计数据（IEU GWAS database），研究对象包括135 458例抑郁症患者和344 901例对照（ieu-a-187），银屑病的纳入对象包含457619例病例和5314例对照（ukb-b-10537）。各原始研究中均已获得伦理审查及知情同意。详细信息见表1。

表1  本研究中GWAS数据库研究数据简要信息

Table 1 Brief Information on the study data of the GWAS database in this study

变量	ID	样本量（人）	SNP数量（个）	人种	性别	年份
抑郁症	ieu-a-1187	480 359	10 000	欧洲人	男性和女性	2018
银屑病	ukb-b-10537	462 933	9 851 867	欧洲人	男性和女性	2018

1.3工具变量

为了满足假设1，即IV必须与抑郁症强相关，筛选过程中选择了与抑郁症具有显著性（P<0.05）的SNPs，即设置P值阈值为5×10-8，连锁不平衡参数（r2）为0.001，遗传距离（kb）为1000kb；其次，为确保假设2，即遗传变异与潜在的混杂因素无关，将满足假设1筛选出的SNPs在Phenoscanner数据库中进行逐个查询，确定所筛选后的SNPs与目前已知的混杂因素无关，利用异质性检验剔除显著异质的SNPs，最终得到与抑郁症显著相关的SNPs作为IV，得到显著相关的工作变量后，通过计算F统计量评估所筛选的IV的偏移，排除弱I工具变量的可能，若F统计量 >10，则说明存在弱工具变量偏倚的可能性较小，从而进一步验证关联性假设。单个SNP计算公式为F＝β2/SE2，其中SE表示标准误，β表示等位基因效应值。

1.4 MR分析

本研究中使用随机效应逆方差加权(IVW)、加权中位数法（WME）和Mr-Egger回归三种方法进行抑郁症与银屑病的MR分析，以OR值评估抑郁症与银屑病之间的潜在的因果关系。本研究分别采用异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析来评估结果的可靠性。通过对IVW方法和Mr-Egger回归进行异质性检验，若P>0.05则表示纳入的SNPs不存在异质性，即可忽略其对因果效应评估的影响；采用Mr-Egger回归的截距项方法检验纳入的SNPs与银屑病是否存在基因多效性，本研究若Mr-Egger回归的截距项接近于0则表明基因多效性的可能性较小；采用leave-one-out法进行敏感性分析，即注意去除当前你研究的SNP并计算剩余SNP的合并效应。

2结 果

2.1工具变量的确定及弱工具变量偏倚的判断

去除存在连续不平衡的IVs后，本研究从GWAS研究中提取了37个与抑郁症相关的SNPs作为IVs（R2<0.001,P<5×10-8,kb>1000），研究中所纳入的SNPs的F统计量均大于10，表明该研究结果不存在微弱的偏倚，证实结果是可靠的，通过两样本孟德尔随机化得出各SNPs位点对焦虑的影响，结果见图2。

  图2  两样本孟德尔随机化结果森林图

Figure Figure 2 Forest plot of the two-sample Mendelian randomization results

2.2抑郁症对银屑病发病风险的影响

本研究采用用逆方差加权法（IVW）、加权中位数法（WME）以及MR-Egger回归3种方法对抑郁症与银屑病之间的因果效应进行估计。如图3所示，IVW方法、MEW以及MR-Egger回归结果表明，抑郁症和银屑病之间存在正向因果关联。IVW结果显示，比值比（odds ratio,OR为1.0031，[95%可信区间(confidence interval,CI):0.9975~1.0032;P<0.05]；MEW方法也显示相似的因果关系（OR:1.0031,95%CI：0.9970-1.0047，P<0.05）。本研究通过IVW方法和Mr-Egger回归进行异质性检验，其中IVW的P值为0.8281，Mr-Egger的P值为0.7894，均大于0.05，提示纳入的SNPs不存在异质性，可忽略其对因果效应估计的影响，且漏斗图同样显示该研究并不存在任何偏移（图4）；本研究通过Mr-Egger回归的截距项方法进行基因多效性检验，检验结果Mr-Egger回归的截距项为0.0002，接近于0，P=0.5811>0.05差异无统计学意义，表明基因多效性的可能性较小。

图3  两样本孟德尔随机化结果散点图

Figure 3 Scatter plot of the two-sample Mendelian randomization results

图 4 两样本孟德尔随机化结果漏斗图

Figure 4 two-sample Mendelian randomization results

2.3敏感性分析

本研究采用leave-one-out法进行敏感性分析，逐一检验各SNP对结果的影响，即对IVW法中P值小于0.05，逐一去除各个相关的SNP并计算剩余SNP的合并效应，以评估MR结果是否对该IV敏感；结果表明系统地去除单个SNP并重复 Mr分析时，没有观察到IV中对结果有强影响的SNP位点（图 5），证明所估计的效应不能用任何单一的遗传工具来解释。

图 5   leave-one-out敏感性分析结果

Figure 5 Results of the leave-one-out sensitivity analysis

3 讨论

本研究采用孟德尔随机化研究方法，系统地评估抑郁症与银屑病发生是否有联系。结果提示抑郁症与发生银屑病风险有正向因果关联，通过异质性检验、基因多效性检验及敏感性分析进行了可靠性评价，证实结果具有稳健性，两者呈正相关关系。

部分观察性研究与本研究结果相一致，例如，一项对86 880 名美国女护士的前瞻性队列进行了随访，结果发现报告患有高抑郁症状或正在服用抗抑郁药的女性随后发生银屑病的多变量相对风险 (RR) 与非抑郁组女性相比明显偏高，结果提示抑郁症与牛皮癣发病风险增加相关[6]。Barbara Schuster[17]对722名银屑病患者进行的研究显示，40.3%的受访者被筛查为抑郁症阳性。一项来自韩国的数据通过分层 Cox 比例风险模型提示银屑病和抑郁症可能存在双向关联[18]。同时，也有研究表明抑郁治疗会改善银屑病症状[19]。一项横断面研究结果表明在中国银屑病受试者中观察到焦虑和抑郁症状的患病率很高，并且银屑病患者的几率比健康对照者高得多，同时还发现 C 反应蛋白和红细胞沉降率水平升高与银屑病患者的抑郁症显着相关[20]。

抑郁症导致银屑病发生的确切的机制目前并不清楚，有研究显示抑郁症和银屑病之间存在显着联系，主要是通过与但不限于炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、IL-23、INF-γ、前列腺素 E2、C 反应蛋白等[21-23]。Maqbool S通过对多种数据库的数据进行检索及分析发现CD2+、CD4+、CD8+ T 淋巴细胞的水平被发现在抑郁症和银屑病中升高，证实了它们之间的双向关联的关系[19,24]。有研究显示[25]，部分炎症因子可通过血脑屏障进入中枢系统，通过损伤与情感相关的神经元及胶质细胞进而影响相关神经递质的释放，造成抑郁情绪的发生，这可能是两种疾病之间可能存在的的一种潜在机制。Xichun Xia等

[26] 通过功能分析银屑病和抑郁症的基因表达谱表明，T 细胞的活化和分化主要与抑郁症和银屑病这两种疾病的潜在发病机制有关，Th17细胞的分化与细胞因子两者密切相关，强调了hub基因对于银屑病和抑郁症的免疫系统的重要性。Georgia Lada等[27]通过针对 1,048 名英国生物库参与者的脑磁共振成像 (MRI) 数据使用一般线性模型研究了银屑病和抑郁症对先验定义的感兴趣区域 (ROI)、白质束和 55x55 偏相关静息状态连接矩阵的体积、厚度和表面的相互作用影响，结果提示当存在抑郁症时银屑病患者右侧楔前叶的厚度增加。Xiaoxu Wang[28]关注到与健康对照者相比，银屑病抑郁症（PPD）患者的 Frontal_Mid_L 低频波动分数幅度 (fALFF) 增加，下丘脑-R和Cingulum_Mid_R 之间的功能连接 (FC) 增加，这些大脑区域可能与银屑病患者抑郁症状的发展和疾病严重程度有关。

本研究相较于传统流行病学的调查研究具有以下优点，第一，本研究避免了混杂因素的干扰，且不违背道德伦理；第二，本研究数据来源于公共GWAS汇总数据库，节约了研究时间及研究成本。但本研究也存在一定的局限性，第一，由于数据库仍在完善中，本次研究只包括欧洲人，无法体现不同国家、地区、民族是否有差异；第二，研究数据缺乏详细具体的研究信息，无法对年龄、性别等进行更深的亚组分析。

4 总结

综上所述，本研究通过两样本MR法分析得出抑郁症与银屑病发生风险呈正相关的结论，抑郁症可能是银屑病的危险因素。因此，抑郁症相关的干预措施可考虑纳入银屑病的预防、治疗及预后评估中。

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作者简介：黄云凤 1997.12.25 女 江西九江 汉族 研究生 学生 广西中医院大学 研究方向:中医外科学

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项目基金：广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（编号：S2018080）