幽门螺杆菌根除失败原因分析及应对策略

刘英莲

【摘要】幽门螺杆菌（H.pylori,HP）是胃癌的I类致癌原，目前幽门螺杆菌的感染率在我国非常高，根除H.pylori能够降低胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生率。目前有一部分患者，HP反复根除失败。此文对影响H.pylori根除失败的原因进行分析总结，提出应对策略，以指导下一步诊治。

【关键词】幽门螺杆菌，抗生素耐药，基因代谢型，患者依从性。

1982年，一位31岁的澳洲内科住院医师马歇尔，偶然发现胃黏膜存有一种类似螺旋状的杆茵，是一种革兰氏阴性细菌，这种「幽门螺旋杆菌」竟然是导致慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡甚至胃癌的元凶。凭借对幽门螺旋杆菌的研究马歇尔和沃伦获得了2005年诺贝尔医学奖。

幽门螺杆菌感染已被接受为胃癌的主要病因。根除幽门螺杆菌降低胃癌发生。环境因素影响次于幽门螺杆菌感染。目前认为幽门螺杆菌感染是预防胃癌中最重要的可控的危险因素[1]。京都共识提出“H.pylori胃炎是一种感染性疾病。”“根除H.pylori能够降低胃癌风险。”“应当对所有感染H.pylori的患者进行根除H.pylori治疗除非有更好的方法。[2]”根除Hp，治疗获益远大于负面影响:减少H.pylori感染源，预防胃癌，缓解消化道症状：胃炎、消化性溃疡、消化不良等。

根除幽门螺杆菌降低肠型胃癌发生率，根除幽门螺杆菌后萎缩可部分逆转，但肠化生不能逆转。目前根除幽门螺杆菌，是应用四联疗法。我国共识提出的铋剂四联得到国际认可和推荐。

我国目前幽门螺杆菌治疗面临以下问题:人群中幽门螺杆菌感染率仍很高；常规方案治疗根除率偏低； 诊断治疗不规范较常见；幽门螺杆菌再感染率较高；属发展中国家[3]。幽门螺杆菌根除失败的原因是多方面的。包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、环境因素以及治疗方法等。

   一、细菌因素1、H.pylori对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因。H.pylori通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是H.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致H.pylori根除治疗失败的重要因素。但是即便是采用对H.pylori全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，在H.pylori根除治疗失败的患者中约有50％不能用H.pylori耐药解释，而是与其他原因有关。我国人群中感染的幽门螺杆菌耐药率情况如下:克拉霉素:20-50%；甲硝唑:40-65%；左氧氟沙星: 20-50%；阿莫西林:0-5%；四环素:0-5%；呋喃唑酮:0-1%。2.H.pylori毒力因子对根除治疗的影响。H.pylori的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)，这两种毒素在H.pylori的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。一项研究结果显示CagA阴性菌株是治疗失败的危险因素，其原因可能与菌株的复制速度低于阳性菌株，从而导致其对抗生素敏感性降低有关。3.H.pylori定植部位对根除治疗的影响:一项动物实验研究结果显示，存在于胃窦和胃体交界区的H.pylori可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的H.pylori的生物学行为亦与胃窦或者胃体的H.pylori不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。4.细菌负荷量对根除治疗的影响；当胃内细菌负荷量过高时，容易导致患者治疗失败。

二、宿主因素如宿主的年龄、性别、基因型与免疫状态，宿主对治疗的依从性等因素都对H.pylori有影响。1.宿主基因型对H.pylori根除治疗的影响；细胞色素P450(CYP)2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI（质子泵抑制剂）的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者(纯合子，mt/mt)，PPI选择除Hp对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因。2.有部分患者不严格遵守医嘱服药，随意更改剂量，随意停药、不按照规定方法服药；服药期间吸烟、饮酒等。3.老年患者由于更容易对克拉霉素耐药，也是导致根除失败的原因之一；女性患者对甲硝唑的耐药率明显高于男性，也会导致根除失败。4.感染了耐药菌:如果易感者与有耐药菌感染人群共同进餐，则初次感染即可以为耐药菌。

三、环境因素 不断的感染，因为幽门螺杆菌的传染性比较强，常常是一人患病，全家人都有可能会被传染，所以建议家人如果阳性，一起根除治疗，注意分餐，餐具定期消毒，经常去公共场所进餐，不断的感染，也会导致根除失败。

   四、治疗方法的影响：1.初次治疗不正规:不按疗程用药;三联疗法已经淘汰，仍然使用三联疗法，若不能将其杀灭则可变成耐药菌，给以后杀菌造成困难。2.根治前两周内有质子泵抑制剂用药史，四周内有相关抗生素或者铋剂用药史，可能会导致幽门螺杆菌球变形，对治疗方案里的药物反应不敏感，降低成功率。3.药物不良反应对根除治疗的影响；由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致根除失败的原因之一。

那么如何提高H.pylori根除率呢？H.pylori治疗包括经验性治疗和基于药敏试验的治疗；H.pylori药敏试验费时、费力，基层医疗机构开展困难；经验性治疗是主要的选择，存在一定失败率。所以药敏试验在幽门螺杆菌根除中尤为重要。初次诊疗失败后，若进行内镜检查，推荐培养和药敏，以利于个体化治疗。细菌培养法作为传统确证方法学，如同病理对于临床具有“金标准”，因检测结果的极高特异性作为新检测技术的标准菌株校正方法学的存在；且对于培养出来的菌株可进行体外耐药试验，选取优选抗生素可明显提高根除效果。无论初次治疗或补救治疗，如需选择含有克林霉素、甲硝唑或者左氧氟沙星的方案，应进行药物敏感试验[4]。中国有着近14亿人口总数的大国，在过去的几十年中，医疗发展快速。医疗资源良莠不齐，过去我们一直强调看“好”病，以最快最有效的手段完成治疗，我们使用多种抗生素，超级细菌例子屡见不鲜，据南方医科大学2012年-2015年临床分离的22191株病原菌株耐药性分析数据表明耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率逐年提升，为了防止日后的无药可用，建议依据细菌药物敏感型试验合理使用抗菌药物，遏制细菌耐药[5]。鉴于CYP2C19基因多态性对幽门螺杆菌根除率的影响，PPI最好选择雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等受CYP2C19基因多态性影响比较小。提高患者依从性；在选择治疗方案时，应注意患者的年龄、合并疾病史、用药史、药物过敏史等，注意避免药物相互作用，个体化选择合理的治疗方案，以降低不良反应;在治疗之前，与患者进行充分的沟通，告知其详细的服药方法及其在治疗中可能出现的不良反应，可以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。

那我们如何预防幽门螺杆菌呢？控制传染源：加强筛查检测HP，选用耐药试验避免细菌耐药，提升根除效果；切断传播途径：口-口传播：共用餐具、水杯；胃-口传播：胃里反流到口腔；粪-口传播：随大便排出；除了进食了被感染的水或食物：聚餐传播、接吻传播、母婴传播等也成为H.pylori传染的重要方式。控制易感人群：加强人群监控，养成良好个人习惯可有效避免H.pylori感染。

参考文献：

1.Malfertheiner P, et al. Gut. 2017;66:6-30.

2.Sugano K et al, Gut. 2015 Sep;64(9):1353-67.

3.Liu WZ, et al. J Dig Dis. 2013;14:211-21 Xie C, et al. Helicobacter. 2015;20:1-10 Nagy et al. Gut Pathog  2016；8:8.

4.刘文忠、谢勇、陆红等，第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告，中华消化杂志，2017，Vol.37,No.6.

5.欧焕娇,向蓉.我院常见病原菌分布及耐药性分析[J].中国当代医药,2019(05):187-190+254.