麻醉药对发育期大脑神经毒性的研究进展

王娟，秦川，李华玲

【摘　要】近年来，随外科学技术的迅速进步，手术治疗适应证也在相应扩大，而麻醉是手术开展前的一个重要步骤。麻醉药给发育期大脑带来的神经毒性作用日益受到临床关注。目前缺乏有效证据证实动物实验结果与临床存在相关性，但已有学者观察到暴露在某些麻醉药后可出现神经功能短暂性受损，从而不利于脑部发育。本文就发育期大脑解剖与生理特性、麻醉药神经毒性机制、动物实验、临床研究、目前研究中存在争议的问题等方面阐述，给临床提供一定指导作用。建议避免于脑部发育期开展手术，同时儿科麻醉中应尽可能避免采取多类麻醉药。

【关键词】麻醉药；大脑；发育期；神经毒性；动物实验；临床研究；综述

麻醉属于进行各项手术与某些检查之前必须开展的一项重要工作。据报道，每年国内有近10%儿童需在麻醉下开展手术和检查等操作，同时妊娠期非产科手术发生率在0.75%～2.00%，多数手术需在全身麻醉下开展^［1］。以往临床认为，全身麻醉药给中枢神经系统带来的作用有一定可逆性，等到机体中麻醉药代谢完毕后，中枢神经系统即可完全恢复到起初状态，不会带来任何不良反应。但该观点不断遭受临床质疑。多数学者发现，全身麻醉药对大脑特别是处在发育期大脑有一定神经毒性，可造成神经元凋零死亡，影响到神经突触生长，最终会对成年后学习及认知能力产生不利影响，这些观点已经受到临床广泛关注^［2］。

1　发育期大脑解剖与生理特性

大脑发育过程属于有组织性、提前规定好的固定模式，尽管大脑在子宫内部产生了最快、最重要的物理及化学变化，但较多变化可给脑部结构带来一定影响，涉及突触出现和修剪、神经环路的精确化、髓鞘出现直至成年期。对人类来说，神经元增殖高峰阶段在妊娠5～25周，而迁移常出现在妊娠12～20周，与神经胶质细胞支架一同移动到最终的皮质位置。妊娠19周～出生后4周属于神经元快速凋亡时期，可使神经元出现50%～70%降低。突触出现多于妊娠20周左右，出生后快速增加，于1～2岁突触数量超过成年人一半，此阶段为“发育峰期”，多余突触在经过修剪处理后达到神经环路的精确化与优化，脑部髓鞘生成开始于妊娠中期，整个生命过程均持续存在^［2］。脑部病理受损（如药物、缺氧以及毒素等）给认知带来影响，多取决于发育事件出现时间。神经发育阶段损伤易感度增加可能与神经发育事件的关键时期存在一致性，涉及增殖、迁移、分化、胶质细胞出血、突触出现、髓鞘与凋零死亡等。

2　麻醉药对发育期脑部神经毒性可能机制

麻醉药为神经系统带来的各种影响与脑部所处发育的时期有密切关系，神经系统发育加快时期出现受损的可能较高。不同物种在神经系统高峰发育期上有较大差别，人类脑部的快速发育期为妊娠第3个月～生产后第3年，而小型啮齿动物的高峰发育期是出生后1～2周，高峰点为生后7d。

临床多见全身麻醉药化学结构差别较大，然而具体的作用机制较接近，即给N-甲基-D-天冬氨酸（DNMDA）受体与γ-氨基丁酸（GABA）受体发挥作用，进而使突触信号传导出现变化以发挥作用，这些受体与脑部发育紧密联系。NMDA受体大量存在于中枢神经系统内，其与脑部学习及记忆功能、中枢神经急性病变、神经系统发育关系密切。麻醉药给NMDA受体带来抑制后，会使NMDA受体NRI亚基表达升高，并使NMDA受体活性明显增加，增加细胞中氨基酸毒性作用，细胞中钙离子在生理浓度下可生成神经毒性作用。成熟大脑内部γ-氨基丁酸会给GABAA受体带来作用使氯离子出现内流，出现膜超极化，对神经元兴奋产生抑制，与此相反，在不成熟大脑中γ-氨基丁酸对GABAA受体产生作用，使CI离子出现外流，导致膜去极化，细胞中钙离子浓度上升，钙离子上升会对脑部发育时神经元成熟与突触出现产生影响。因此，脑部在发育阶段，对钙内环境的稳定产生影响，如充分阻断谷氨酸的神经递质、激活GABAA受体等，均有一定概率给神经带来毒性作用。

3　动物研究

早于19世纪前，全身麻醉药给神经系统功能与结构带来的影响就已经得到关注，经实验证明，应用NMDA受体拮抗剂或者GABAA受体激动剂均能影响到中枢传导系统，使神经元死亡增加。研究表明，新生鼠在常用麻醉、镇静药内充分暴露可较快产生神经元凋亡，尤其是七氟醚、异氟醚、恩氟烷、地西泮、氯胺酮、苯巴比妥、异丙酚、笑气、水合氯醛等药物能使神经功能出现明显减退。而减退程度与暴露时间、剂量密不可分，复合麻醉后程度还会加重。

4　临床研究

虽动物研究观察到麻醉药可伤及处在发育阶段的大脑，但是否持续影响依旧无法确定。麻醉药引发神经元死亡模型在发育中动物较易复制，但在患者研究中依旧有较多困难。首先是随机对照研究在临床上开展较困难，其次是多数情况下不能对小儿开展大脑组织病理检查，且神经元凋亡有关血清学标志较缺乏。此外，缺乏可靠的影像学方法检查神经元凋亡状况，即便存在，在检查期间应用麻醉药也会影响到实验最终结果。目前较难准确区分出麻醉与手术给神经系统带来的影响，如老年患者中外科创伤引流导致的免疫应答也能造成术后神经认知功能变化。需注意早产婴儿输入高浓度氧气也能引发神经毒性。

5　目前研究中存在争论的问题

较多学者认为仅长期大剂量应用麻醉药才能引发发育期大脑受损，但朱贤林等发现，单次注入20mg/kg氯胺酮输注即可使新生幼鼠产生神经元方面的凋亡，远低于80mg/kg正常剂量。因此，选择亚剂量麻醉药可使发育中脑部产生损伤。还有关于咪达唑仑、异丙酚促使新生鼠产生神经元凋亡方面剂量远低于临床麻醉剂量。予以婴幼儿异氟醚时常用剂量甚至更低剂量可给神经带来毒性，目前麻醉药神经毒性与用药剂量关联暂未确定。

麻醉药代理神经退变、神经发育受损于动物实验中得到充足证明，而有关研究依旧有一系列挑战，如：（1）动物实验的具体条件与新生儿手术麻醉差别较大，对于小型啮齿动物脉管理与小儿麻醉管理存在较大差异；（2）儿科麻醉多于外科手术中进行，但动物研究仅是关于麻醉。疼痛刺激与单纯暴露在氯胺酮相比能引发更加广泛神经退变，氯胺酮镇痛能减轻疼痛导致的细胞死亡；（3）部分动物实验中麻醉用量高出常见剂量，小动物与人类相比麻醉用量更高。神经退变出现主要取决于麻醉药量与持续时间。（4）动物、人在神经发育时期方面差别较大，人类可一定程度耐受神经元的凋亡，有可能不会给神经系统发育带来影响；（5）在动物实验内发现神经功能损伤，如空间探索力及学习记忆力下降与人无明确关联。因此，多不认为动物实验的结果直接在儿科麻醉中开展^［3］。

6　小　结

至目前为止，麻醉药导致的神经毒性依旧是临床关注的一个热点话题，经多项研究证实，不同种类的麻醉均有一定神经毒性，某些麻醉药可出现神经功能的短暂受损，一定程度影响脑部发育。虽目前缺乏有效证据证明动物实验的结果与临床存在关系，给小儿制定相应麻醉方案时，应考虑到普遍存在的麻醉风险（涉及呼吸与循环抑制等），与手术延迟造成的不利影响，关于麻醉药的神经毒性需要日后开展深入性研究，临床应不断提高对麻醉药方面的认知，使麻醉药的治疗作用得以充分发挥，并将其不良作用减轻到最低。

参考文献

［1］孟利刚，彭涛华，林华填，等.不同麻醉药物复合减轻小儿超声引导下神经阻滞穿刺痛的临床观察［J］.广东医学，2019，40（7）：998-1000，1004.DOI：10.13820/j.cnki.gdyx.20184231.

［2］朱婉婷，张宇，刘程曦，等.丙泊酚麻醉与自然睡眠状态皮层脑电图的异同［J］.临床麻醉学杂志，2019，35（2）：199-201.DOI：10.12089/jca.2019.02.024.

［3］徐志华.全身麻醉药物在剖宫产中对新生儿Apgar评分及NBNA的影响［J］.中国卫生标准管理，2016，7（15）：177-178.DOI：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.15.106.