利伐沙班用于非瓣膜性心房颤动抗凝治疗的研究进展

吴红1柳峰2通讯作者  陈亚玲1陈维1叶云心1王岽亚1  郭富高1李天才1

2.上海市金山区中西医结合医院  上海市 金山区 201501

摘要：心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常，显著增加死亡、卒中、心力衰竭、认知功能和痴呆风险，严重影响患者生活质量。由于其发病机制复杂、具有致残率、致死率和复发率高的特点，随着人口老龄化进程加速，将给社会和医疗服务系统带来沉重的负担。部分心房颤动患者的症状虽然可能很轻，但其危害仍很大，严重的可导致卒中、心力衰竭，甚至死亡。房颤患者无论有无症状，均应及早到医院就诊。房颤越早诊治，康复预后就越好，如若等到房颤从阵发性发作发展到持续性发作，疗效也将相应降低。抗凝是房颤治疗的关键，合理的抗凝治疗将大大降低病人因房颤发生卒中的风险。荟萃分析表明，华法林可使房颤患者发生卒中的相对风险降低64%，年卒中绝对风险降低2.7%，使全因死亡率降低26%。虽然华法林的抗凝效果确切，但有效治疗窗较窄、不同个体有效剂量差异较大、需频繁监测INR，且抗凝作用受多种食物和药物影响，大大降低了患者的依从性。非维生素K拮抗口服抗凝药--Xa因子抑制剂（NOAC）利伐沙班，作为一种新型口服抗凝药，具有稳定的剂量相关性抗凝作用，在预防和治疗血栓栓塞性疾病中起着重要的作用。与传统的抗凝药华法林相比，利伐沙班具有疗效确切、安全性好、使用方便、无须频繁监测INR、出血事件发生率低等优点，利伐沙班的出现给心房颤动的患者带来了新的选择。本论文结合利伐沙班的药理及药代动力学、给药方案、出血处理、监测指标和在特殊人群中的应用等方面进行综述。

关键词：利伐沙班；非瓣膜性心房颤动抗凝治疗；研究进展

前言

冯莉,贾长琪,李新等[1]研究表明国内流行病学数据显示，中年人群房颤患病率最高，与此同时，房颤患病率随年龄增长而升高，根据国内2020年人口普查数据，国内房颤患者约为1200万，加上漏诊患者，实际人数应当超过这个数字，与房颤患病率变化模式一样，房颤发作引起的卒中风险与年龄成正比。与心房颤动有关的脑损伤导致的死亡率是与非心房颤动有关的脑损伤的两倍，医疗费用约1.5倍。发生脑卒中的风险在不同的房颤类型（阵发性、持续性、持久性、永久性）是类似的，合理的抗凝治疗是预防房颤相关脑卒中的有效措施。目前我国大多数非瓣膜性房颤患者的基数较大，他们大多数仅接受抗血小板治疗，而未进行抗凝治疗。在进行抗凝治疗的患者中，多数使用华法林且未系统性监测国际标准化比值，导致一部分患者无效抗凝。研究表明房颤患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中的风险高于非亚洲人群，或许抗凝治疗强度不达标导致的无效抗凝是一个重要原因。我国房颤患者面临的问题不仅在于抗凝比例不足，更在于发生栓塞后的抗凝治疗决策。陈艳梅、武云涛、刘立新[3]研究表明，60~64岁以上的患者增加为1分，65岁以上的患者增加为2分，然后根据新的研究证据，决定55~59岁是否属于需要抗凝治疗的低年龄阈值。根据《心房颤动诊断和治疗中国指南2023》[4]推荐CHA2DS2-VASc-60 评分≥2 分的男性或≥3 分的女性房颤患者应使用OAC。CHA2DS2-VASc-60评分为 1 分的男性和2分的女性，在权衡预期的卒中风险、出血风险和患者的意愿后，也应当考虑使用OAC。CHA2DS2-VASc-60评分0分的男性或1 分的女性患者不应以预防卒中为目的使用OAC。脑卒中的危险因素是动态变化的。根据研究，脑卒中风险较低的患者中约有16%会在一年后发展为中高卒中风险人群。因此，CHA2DS2-VASc-60评分0分的男性或1分的女性方颤动患者每年至少要重新评估一次以上的脑卒中风险。配合时机调整抗凝策略。华法林一直被认为是心房颤动一线抗凝药物，但考虑到其使用过程中受各种食品和药物等多种因素影响，且不同个体之间存在很大的差异，并需要将国际标准化比值(INR)控制在2～3之间方能达到有效的抗凝效果。新的口服抗凝剂具有诸如剂量个体差异小只需固定剂量服用、可快速生效和无需常规监测凝血指标、出血风险低、与食物和药物之间很少相互作用等优点，为心房颤动患者带来了新的选择。该药于2009年在中国国内获批上市，同年进入国家医保目录，2018年进入国家基本药物目录，是目前安全用药经验人群最广的新型口服抗凝药。这将积极促进房颤患者的抗凝的接受度。本文概述了利伐沙班的药理作用、药物代谢动力学、在NVAF患者中的应用、特异性拮抗剂及监测指标等。

1.心房颤动症状及危害

仝瑞龙[5]研究表明心房颤动简称房颤，是指心房无规律、快速的跳动，频率高达350-600次/分。在正常的心脏内，窦房结（位于心房的右上方）是整个心脏的指挥部——它发出的“命令”依次传达给心房、房室结，最后到达心室，从而指挥整个心脏的跳动。房颤发生时，心房不仅不遵从窦房结的命令，处于“动乱”状态。心房搏动的间断下传导致心室不规则跳动。因而房颤患者的脉搏也快慢不一。我国古代医著有“脉参伍不调”“脉在筋肉之间，乍疏乍密，散乱无序”的记载，指的就是像房颤这样的心律失常。我国的房颤患者多达1200万。且随年龄增长，其患病率也急剧升高，80岁以上的人群甚至达到7.5%。冠心病、高血压、风湿性心脏瓣膜病、心肌病、心力衰竭等多种心脏疾病均可导致房颤。内分泌疾病如甲亢也可导致房颤的发生，饮酒、精神压力、应激等因素可诱发房颤，但也有少部分患者原因不明。大多数房颤患者有心悸、胸闷、胸痛、头晕、疲乏、气短和黑朦等症状；也有一些患者没有明显症状，只是在体检时才发现。有的患者直到出现严重并发症如脑栓塞、周围动脉栓塞时才被发现，所以房颤又称为“隐形杀手”！房颤的确诊主要依赖于心电图、动态心电图来进行诊断。另外新近的智能手机和智能手表，可以作为房颤的筛查工具。孟迪

[6]研究表明房颤的最大危害是导致脑卒中。房颤为什么会导致脑卒中呢？是因为心房不能规律地收缩，血液容易在心房内（左心耳）淤滞而形成附璧血栓，随着心脏搏动，血栓会随时从左心耳中掉下来，随血流冲到大脑动脉，发生“脑卒中”，轻则导致偏瘫致残，重则认知障碍、死亡。血栓冲到肢体动脉，引发肢体栓塞，若不及时取栓，严重者甚至需要截肢。血栓冲到肠系膜则肠坏死；冲到肾动脉，则肾坏死。心衰和房颤同时存在，形成恶性循环，心力衰竭风险增加3倍，心肌梗死风险增加2倍，房颤增加认知功能下降、老年痴呆的风险。增加死亡风险1.5-2倍。同时，降低生活质量，给个人、家庭和社会造成巨大经济负担。

2.利伐沙班的药理作用及药代动力学

2.1利伐沙班的药理作用

Xa因子是内源性和外源性凝血途径共同通路的起始，进一步将凝血酶原转化为凝血酶，最终促使纤维蛋白血凝块的形成。张天耀[6]研究表明每分子Xa因子活化可产生约1000分子凝血酶，因此Xa因子抑制剂在抑制纤维蛋白合成方面拥有更强大的作用。利伐沙班作为Xa因子抑制剂中的一员，与Xa因子活性位点相结合时具有高度选择性和竞争性，且上述过程中不需要如抗凝血酶Ⅲ等辅助因子以发挥活性，游离和结合的Xa因子均受到抑制，从而阻断凝血酶生成，最终达到抑制血栓形成的效果，同时对生理性止血影响特别小，因其作用过程中几乎不影响已经生成的凝血酶发挥作用。

2.2利伐沙班的药代动力学

卢毅,顾宇重,刘建云等[7]研究表明利伐沙班一般通过吞咽或口腔吸收，浓度最大时间可能为2 - 4 h，利伐沙班三分之二的降解代谢是通过CYP3A4、CYP2J2和CYP机制进行的，然后通过尿液和粪便排出体外，其余三分之一的尿以药物原型的形式直接排出。不同种族和性别的患者之间在药物动态和药理方面存在差异。利伐沙班选择应考虑其生物利用度、代谢途径、潜在的药物相互作用、药物消除半衰期以及是否存在拮抗剂等因素。在无明确指征的情况下减少或增加剂量将增加不良事件，且不增加安全性。利伐沙班半衰期与年龄差别很大，年轻人为5- 9h，老年人为11-13h，这可能与老年人总减退率和肾脏减退有关。一般来说，老年人不需要调整剂量，但患有出血风险较高、肾脏过滤率低或身体水平低的人，应根据个人情况减少适当剂量。同时不建议未成年人使用利伐沙班。医生会根据不同病情制定不同的剂量方案，严格按医生的处方剂量服用，不得随意增减剂量。

3.利伐沙班在心房颤动抗凝中的临床实践与应用

3.1利伐沙班的治疗方案

利伐沙班的一般标准剂量为20mg/QD，是建议的最大剂量。如消瘦或年龄超过75岁，临床医生可酌情适当减少剂量至15mg/QD。若肌酐清除率在50 - 80ml/min的患者建议给予20mg/QD；肌酐清除率为15～49ml/min推荐剂量为15mg/QD；如肌酐清除率低于15ml/min，不建议使用该药。严禁将利伐沙班用于ChildPughB级和C级的肝硬化患者。

3.2利伐沙班的出血处理

余小草[8]研究表明临床应用需评价出血严重程度、出血部位和最后一次服用利伐沙班的时间，确认是否合并应用抗血小板药物及评估其他影响出血的风险因素实施特殊治疗方案。轻微出血，如鼻出血和牙龈出血等。服用或暂时停止服用长效药物，局部压迫止血。最后一次服用NOAC在2~4 h内的患者，可服用活性炭或洗胃以减少药物暴露。上消化道出血可行内镜检查并采用相应的内镜下止血措施。严重或致命性出血需立即逆转OAC的抗凝作用，在人体内进行的随机双盲对照试验结果表明，在连续应用利伐沙班2.5d后，注射凝血酶原复合物的实验组比注射0.9%氯化钠注射液的对照组凝血酶原时间(PT)明显缩短，且几乎恢复正常水平，持续时间可超过24h。对于房颤合并冠心病患者，需仔细评估血栓栓塞及出血风险，选择合理的抗栓策略。与抗血小板药物联用时应考虑使用较低剂量利伐沙班，以降低出血风险。在需要联合抗血小板与抗凝治疗时，尽可能缩短包括利伐沙班联合双联抗血小板的三联抗栓治疗时程，利伐沙班联合单一抗血小板药物优选 P2Y 12 受体抑制剂，尽量避免使用强效P2Y 12 受体抑制剂（推荐首选氯吡格雷）。如需使用维生素 K拮抗剂抗凝联合抗血小板药物治疗，应调整 VKA剂量，维持目标 INR 2.0~2.5及 TTR>70%。

3.3利伐沙班的监测指标

王强,汪晶,刘卓等[9]研究表明随着利伐沙班涂层应用的扩大，关于抗凝监测指标的研究逐渐增加。适当的变式XA是felipasbambi之间线性关系敏感的凝血法，它使用显色抗Xa因子测定定量Xa因子抑制剂的血液水平，不受变量分析因子的其他水平的影响。目前的应用,乙型六氯环己烷随着利伐沙班血药浓度的升高而延长。

3.4利伐沙班在特殊人群中的临床应用

孟旭阳,王翔,赵紫楠等[10]研究表明心房颤动病人很可能与老年人、心脏衰竭、肾功能衰竭、射频消融等情况合并。利伐沙班临床应用范围极广，以上人群也适用。老年人必须关注心房颤动出血的问题，因此在老年人抗凝治疗很重要。但是，影响老年人的主要疾病，通常同时涉及大量药物，因利伐沙班不易与其他药物相互作用，故推测老年心房颤动患者使用利伐沙班抗凝效果可能会更好。

4.小结

随着我国人民的医疗意识的提高，抗凝治疗的概念必须扎根于心房颤动患者理念中，合理选择抗凝剂对病人至关重要。卒中预防，这是房颤治疗的一个重要策略。预防卒中包括药物治疗、左心耳封堵术。药物治疗是至口服抗凝血的药，预防心房血栓的形成，包括华法林、利伐沙班、达比加群酯、艾哆沙班、阿哌沙班、依度沙班等。患者应该在医生指导下选择合适的药物服用。随着NOAC作为心脏颤动患者抗凝的一种新选择出现在世界各地，利伐沙班是第1个在我国被批准上市的Xa因子抑制剂，应用利伐沙班抗凝治疗后其发生栓塞事件的概率与华法林无差异，但可减少出血事件的发生，在高龄、合并心肾功能不全、围术期等特殊情况下应用利伐沙班的疗效不劣于华法林，甚至可能略优于华法林。各种卒中风险修正因子，比如睡眠呼吸暂停阻塞综合征和肾功能不全等，他们与卒中风险本生的增加有关，尽管它们在经验证的卒中评分之上附加的预测值不太确定。持续气道正压通气治疗睡眠呼吸暂停是否降低该类人群的中风风险尚未得到证实。这些均是我们日后研究的方向。近年来，NOAC在众多国内外权威指南中临床推荐等级逐渐上升，在临床中应用亦日渐广泛，其剂量的调整及不良反应的处理越来越被医师及患者所熟识，特异性拮抗剂临床试验进行地如火如荼，利伐沙班将带领全世界NVAF患者走入抗凝新篇章。

参考文献

[1] 冯莉,贾长琪,李新.达比加群与利伐沙班在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中的临床监测研究[J].心肺血管病杂志, 2022, 41(12):1212-1215.

[2] 谢瑞.利伐沙班和达比加群酯及华法林在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中的安全性分析[J].中国实用医药, 2021, 16(34):3.

[3] 陈艳梅、武云涛、刘立新.利伐沙班与达比加群酯在高龄非瓣膜病性房颤患者长期抗凝治疗的疗效及安全性[J].中国循证心血管医学杂志, 2020, 12(9):9.

[4]中华医学会心血管病学分会, 中国生物医学工程学会心律分会.心房颤动诊断和治疗中国指南2023[J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(6): 572-618.

[5] 仝瑞龙.利伐沙班治疗老年非瓣膜性心房颤动患者的有效性及安全性分析[J].中国实用医药, 2020，1(1):2.

[6] 孟迪.高龄非瓣膜性心脏病伴房颤患者应用利伐沙班抗凝的临床疗效[J].中国实用医药, 2022, 17(2):114-116.

[7] 卢毅,顾宇重,刘建云.高龄非瓣膜性房颤患者应用利伐沙班抗凝治疗的有效性及安全性分析[J].医药前沿, 2020，2(1):16.

[8] 余小草.达比加群酯与利伐沙班治疗非瓣膜性房颤患者有效性和安全性比较[D].南昌大学,2020，1(1):56.

[9] 王强,汪晶,刘卓,等.利伐沙班联合心理干预治疗非瓣膜性心房颤动患者的效果[J].心理月刊, 2022, 17(7):51-53.

[10] 孟旭阳,王翔,赵紫楠,等.不同药物浓度利伐沙班在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中的应用研究[J].中国分子心脏病学杂志, 2022，1(001):022.