上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用

季雨卢国勋戴岳(通讯作者)

（中国药科大学江苏南京210009）

【摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。

【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化

【中图分类号】R36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01

EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。

1EMT的分类

近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。

2EMT的发生机制

TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。

2.1Smads依赖通路

TGF-β首先与TGF-βII型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-βI型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。

2.2非Smads依赖通路

在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。阻断PI3K/Akt通路能够抑制肝癌细胞中EMT的发生[4]，即非Smads依赖通路亦参与调节EMT过程。

2.3转录因子

E-钙粘素缺失是EMT发生的最初事件，Snail、Slug、ZEB1、ZEB2和Twist等转录因子与E-钙粘素的缺失密切相关。

Snail和Slug的蛋白结构高度相似，其蛋白C端可直接与E-钙粘素的启动子E-box上特定片段结合，从而抑制E-钙粘素的表达。TGF-β通过激活Smad3磷酸化直接调控Snail和Slug的表达。

ZEB1和ZEB2同属于锌指蛋白类的转录因子，是E-钙粘素转录抑制因子，他们与Smad3相互作用，共同抑制E-钙粘素的基因表达。在EMT中，TGF-β能够上调ZEB的含量，后者与Smad3相互作用，促进EMT的发生。

Twist属于bHLH家族，在EMT中，Twist亦能够抑制E-钙粘素的表达，且上调纤连蛋白和N-钙粘蛋白的表达。值得注意的是，该过程的发生并不依赖于Snail。

3EMT在肺纤维化中的作用

3.1肺纤维化简介

肺纤维化是多种间质性肺病的最终病理改变，其特征包括长期弥漫性肺泡炎、胞外基质（ECM）沉积过多并逐渐取代正常肺组织，最终造成肺功能障碍。目前，全球肺纤维化的发病率约为4.6-16.3：100000，中老年患者较多，平均存活时间为3-5年，严重危害人类的健康和生存。

3.2肺纤维化的病理机制

吸烟、粉尘、药物、化学制剂等多种因素均可诱导肺纤维化的发生，尽管其详细的病理机制尚不清楚，但ECM的异常积聚被认为是其主要病理特征，其中胶原是ECM中最重要的组分。在肺纤维化状态下，胶原的代谢紊乱，造成ECM的过度沉积。

3.3EMT在肺纤维化中的作用

在肺纤维化中，胶原主要由成纤维细胞和肌成纤维细胞产生。起初人们认为，这两种细胞是由肺组织中活化的间充质细胞增殖和转化而来。近期发现上皮细胞的EMT是这些细胞明显增多的另一个重要因素。

肺纤维化中，肺泡结构受到破坏，受损的上皮细胞和巨噬细胞释放大量的促纤维化因子，如TGF-β、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）等。这些因子不仅促进肺间充质细胞的增殖转化，还能促进II型肺泡上皮细胞发生EMT。临床研究显示，在肺纤维化患者的肺组织中，转录因子Snail、Slug、Twist及间充质细胞的标志蛋白在肺泡上皮细胞中表达均明显增加。TanjoreH等人的研究发现[5]，在肺纤维化中，约33%的肌成纤维细胞是肺泡上皮细胞经由EMT过程转化而来。

基于EMT在肺纤维化中的重要参与，如何干预EMT阻止肺纤维化已成为一个重要的研究课题。现已发现，在治疗肺纤维化临床药物中，吡非尼酮能够抑制TGF-β诱导人晶状体上皮细胞的EMT。此外，中药活性成分木犀草素在改善博来霉素致小鼠肺纤维时，呈现抗EMT作用。

4结论和展望

无论在生理还是病理状态下，EMT是一普遍的现象。目前对其尚有很多不清楚之处，如生长因子如何诱导EMT发生等。此外，现有研究主要通过体外实验探索EMT过程及药物调控机制等，鉴于体内外环境存在较大的差异，若能在动物模型上开展研究，将有助于加深对肺纤维化等EMT相关疾病病理机制的认识，促进治疗药物的研究进展。

参考文献

[1]YangJ,WeinbergRA,2008.Epithelial-mesenchymaltransition:atthecrossroadsofdevelopmentandtumormetastasis.DevCell14,181-29.

[2]KalluriR,WeinbergRA,2009.Thebasicsofepithelial-mesenchymaltransition.JClinInvest199,1420-8.

[3]LamouilleS,DerynckR,2007.CellsizeandinvasioninTGF-beta-inducedepithelialtomesenchymaltransitionisregulatedbyactivationofthemTORpathway.JCellBio178,437-51.

[4]YanW,FuY,etal,2009.PI3kinase/Aktsignalingmediatesepithelial-mesenchymaltransitioninhypoxichepatocellularcarcinomacells.BiochemBiophysResCommun382,631-6.

[5]TanjoreH,XuXC,PolosukhinVV,etal,2009.Contributionofepithelial-derivedfibroblaststobleomycin-inducedlungfibrosis.AmJRespirCritiCareMede180,657-65.