多黏菌素的临床药学研究进展

蒋皓天冯志超通讯作者樊涛荀韬于馨婷

摘要：近年来，多黏菌素因其独特的抗菌活性和在对抗多重耐药革兰阴性菌感染中的重要作用引起了全球关注。临床药学研究围绕多黏菌素B和多黏菌素E（主要为黏菌素）的药效学、药动学特性、安全性优化、耐药性监测以及临床合理用药策略展开了深入探索。研究者们致力于阐明多黏菌素的作用机制、剂量调整策略、联合用药方案以及减少肾脏毒性的措施，并密切关注新型制剂的研发以增强其治疗效果和安全性。此外，面对日益严重的耐药问题，加强多黏菌素敏感性检测方法及其临床解读的标准化进程亦成为重要课题。

关键词：多黏菌素；临床药学；药效学；药动学；安全性

引言

在全球抗生素耐药形势严峻的背景下，多黏菌素作为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线，其临床药学研究显得尤为重要。随着新型耐药机制的出现和传统抗菌药物效力的下降，多黏菌素的临床应用、药理特性、毒性管理以及耐药性防控策略的深化研究已成为当今医药领域的紧迫任务。本研究综述将聚焦于多黏菌素的最新药学进展，旨在指导临床实践，确保有效治疗的同时减轻患者负担，延缓耐药性的进一步发展。

1.多黏菌素的药学基础与临床优化策略

1.1药效学与药动学新进展

多黏菌素通过其独特的膜活性机制发挥抗菌作用，主要干扰细菌细胞膜的完整性。现代研究表明，多黏菌素能够特异性地结合到革兰阴性菌脂多糖层的磷脂部分，形成孔洞从而导致离子泄漏，最终引发细菌死亡[1]。此外，近期研究还揭示了多黏菌素对生物膜的影响，提示其可能具有破坏细菌生物膜结构的能力，增强了对复杂感染如囊性纤维化患者肺部感染的治疗潜力[2]。这些深层次的理解有助于我们精确把握其抗菌活性，为优化临床应用提供理论依据。

鉴于多黏菌素的浓度依赖性杀菌特点，深入探究药物浓度与其抗菌效应之间的关系至关重要。当前研究已从传统的最低抑菌浓度(MIC)转向浓度-时间曲线下面积/MIC比率(AUC/MIC)，这一转变有助于实现更精准的疗效预测和剂量优化[3]。通过血药浓度监测(TDM)技术，可以实时反映患者体内的药物暴露水平，进而制定个体化给药方案，确保达到最佳治疗效果且最大限度地降低耐药发生的风险[4]。

基于药动学/药效学(PK/PD)原理，临床研究正在积极探索多黏菌素的最佳给药方式和剂量调整策略。例如，通过对不同患者群体（如肾功能不全患者）进行PK/PD参数分析，确定相应剂量调整方案，以保证药物在感染部位达到有效的治疗浓度同时避免产生毒性。此外，采用连续输注或间歇高剂量给药等不同给药模式的研究也取得积极进展，为个体化治疗提供了更多可能性[5]。

1.2安全性改进与毒性管理

多黏菌素的主要毒性反应集中于肾脏损伤，尤其是近端肾小管损伤。目前，科研人员正致力于开发和完善多黏菌素肾脏毒性风险的评估模型，包括运用生化标志物、基因多态性分析以及整合临床特征等手段，提前识别易感人群。同时，通过优化给药方案、合并使用肾脏保护剂，以及及时调整药物剂量等方式，可有效预防和控制多黏菌素相关肾毒性[6]。

为了改善多黏菌素的安全性，研究人员正在研发一系列新型制剂，如脂质体、纳米颗粒包裹或多肽偶联等技术，旨在提高药物靶向性、延长半衰期并降低系统毒性[7]。这些创新制剂已在动物实验及早期临床试验中显示出显著降低肾脏毒性及其他毒副作用的潜力，有望在未来为临床提供更多安全有效的治疗选择。对于使用多黏菌素治疗的患者，科学合理的实验室监测指标是评估药物毒性并采取及时干预的关键。除了常规肾功能指标如血肌酐、尿素氮外，一些新的生物标志物如胱抑素C、肾损伤分子-1(KIM-1)等也被用于早期发现和评估肾脏损害程度[7]。

2.多黏菌素临床应用挑战与应对策略

2.1针对多重耐药菌株的治疗选择

随着全球化和抗生素滥用现象的加剧，多重耐药菌（MDR）特别是耐碳青霉烯类和其他多种抗生素的超级耐药菌株在全球范围内的流行率持续升高。尤其在医院环境中，诸如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌等MDR菌株已经成为导致严重感染的重要原因[8]。在这种背景下，多黏菌素成为治疗这类难治性感染的最后防线之一，其临床需求和应用频率显著增加。

多黏菌素耐药的发生涉及多种机制，其中最常见的是通过改变细菌外膜脂多糖成分，减少多黏菌素与细胞膜的结合；另外，某些细菌通过编码调节蛋白（如Mcr-1基因）改变自身膜成分或过表达外排泵，将药物排出细胞外[9]。深入研究这些机制不仅有助于理解耐药性演变规律，也为开发新的抑制耐药性的疗法提供理论依据。针对MDR菌株感染患者的个体化治疗方案设计应综合考虑患者的感染部位、感染类型、病情严重程度、微生物学诊断结果以及既往抗生素使用史等因素。医生需要根据药敏试验结果和药动学/药效学数据定制多黏菌素用药方案，包括起始剂量、给药间隔、维持剂量和疗程长度

[10]。

2.2合理用药与耐药性控制

随着科学技术的发展，多黏菌素敏感性检测的方法也在不断进步。现行CLSI和EUCAST等国际指南定期更新多黏菌素MIC测定的标准，包括引入新的折点值、改良的药敏测试方法以及新兴的分子检测技术，以便更准确地区分敏感与耐药菌株，指导临床决策。鉴于多黏菌素的局限性和毒性，联合用药策略被广泛应用来提升疗效并降低单一药物耐药风险。实践中，药师凭借患者的具体病情、临床指南指引及药物的药动学/药效学特性，设计出多黏菌素E与头孢他啶-阿维巴坦的序贯治疗方案，并对其进行全程药学监管，促进了患者感染状态的好转，使生命体征恢复平稳，最终患者成功出院并转入康复阶段。然而，设计联合用药方案需遵循证据导向的原则，需充分考虑药物间的相互作用、潜在毒性叠加以及临床疗效的增益比。

3.结语

面对多重耐药菌挑战，多黏菌素的临床药学研究核心在于优化药效动力学特性、个性化给药及安全管理，以及针对性治疗多重耐药菌株。通过更新药敏检测标准、设计合理联合用药方案，并强化使用监控与耐药防控，有效利用并保护这一宝贵资源。未来，必须持续攻坚药理研究难题，将科研成果转化为临床实践，共同构建抗耐药防线，确保人类健康免受耐药威胁。

参考文献

[1]杨锐,向德标,袁芳等.多黏菌素类药物神经毒性研究进展[J].实用临床医药杂志,2024,28(02):135-141.

[2]杨文丽,王东亮,冯钧帅等.双组分调节系统对肺炎克雷伯菌多黏菌素耐药机制影响的研究进展[J].数理医药学杂志,2023,36(10):779-786.

[3]曹兴旺,李益涛,徐道元等.多黏菌素耐药mcr基因的研究进展[J].黑龙江畜牧兽医,2023(19):29-36.

[4]丰俊,徐桢,庄源等.多黏菌素耐药检测技术研究进展[J].中国病原生物学杂志,2023,18(07):854-859.

[5]胡晟,郭楠,冷冰等.多黏菌素B的群体药动学研究进展[J].中国医院药学杂志,2023,43(02):226-231.

[6]王静,吴轩宇,朱怀军.多黏菌素B相关肾毒性的研究进展[J].中国医院用药评价与分析,2023,23(05):637-640.

[7]陈勇,李亚鑫,王亚瑄等.MCR-1介导多黏菌素耐药性的分子机制研究进展[J].生物技术通报,2023,39(06):102-108.

[8]蔡家安,蒋露芳,姜庆五.多黏菌素耐药及其机制的研究进展[J].上海预防医学,2022,34(03):283-287.

[9]刘红,王小华,邵敏等.我院104例患者多黏菌素B临床应用的回顾性分析[J].中国新药杂志,2022,31(18):1858-1864.

[10]李瑞英,苟春霞,宋征等.多黏菌素耐药机制研究进展[J].国外医药(抗生素分册),2022,43(05):310-316.