消化系统神经内分泌瘤临床病理观察

黄春梅  何雪梅（通讯作者）

摘要：目的：分析消化系统神经内分泌瘤(NET)的临床病理学特征。方法：对100例消化系统神经内分泌瘤患者进行病理学检查及免疫组化染色，分析其临床病理学特征与预后的关系。结果：100例消化系统NET中，食管1例，胃20例，道肠65例，胰腺10例，阑尾2例，肝1脏例，胆管1例。肿块直径<2cm 72例，≥2cm 28例。病理分级：NET G1 60例，G2 23例，G3 17例。无淋巴结转移85例，有淋巴结转移15例。临床分期包括86例I期、7例Ⅱ期、5例Ⅲ期和2例IV期。免疫组化Syn阳性率100%，CD56阳性率为74%，CgA阳性率为80%。患者生存时间与肿块大小、病理分级、临床分期和淋巴结转移显著相关，有统计学意义。结论：消化系统神经内分泌瘤肿块直径＜2cm，无淋巴结转移，病理分级低，临床分期早，患者生存期长。

关键词：消化系统；神经内分泌瘤；临床病理

随着人们健康意识的提高和医疗内窥镜技术的发展，消化系统神经内分泌瘤(NEN)发现率逐年提高。神经内分泌肿瘤也可分为神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(小细胞癌、大细胞癌)和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。神经内分泌瘤(NEN)是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，具有异质性，可发生在人体的各个组织与器官。消化系统是神经内分泌瘤最常见的发病部位，如胃、肠、胰等高发部位。

一、资料与方法

1、一般资料。消化系统中有100例神经内分泌瘤，根据2019年世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类，由经验丰富的病理医师对每例病理切片进行诊断、分级和分期。100例中，男60例，女40例。病变部位：食管1例、胃20例、肠道65例、胰腺10例、阑尾2例、肝脏1例，胆管1例。

纳入标准：①病历资料完整，包括临床、病理资料；②患者治疗方式为手术或内镜；③患者病理诊断需符合神经内分泌肿瘤：④发病部位为消化系统器官(胃肠、肝胆、胰腺)。排除标准：①发病部位病理诊断结果无明确分期分类；②病理结果未做免疫组化；③患者未做任何治疗。

2、方法。病理制片：所有标本用3.7%中性甲醛液固定6～12h，脱水、透明、石蜡包埋，并用3～5m厚切片进行苏木素-伊红(HE)染色及免疫组化染色。免疫组化检测：采用罗氏自动免疫组化检测CD56、Syn、CgA、Ki67和CKpan，一抗为工作液。CD56、Syn、CgA和CKpan胞浆呈黄至棕褐色，着色为阳性。Ki67胞核呈黄至棕褐色着色为阳性，观察热点500～200个细胞，计算Ki67阳性率。

3、统计学处理。数据分析采用SPSS19.0统计学软件，计数数据以频率与率表示，组间比较用检验。P<0.05有统计学意义。

二、结果

1、病理检查结果。NET肿块直径<2cm 72例，直径≥2cm 28例；NET病理分级：G1 60例，G2 23例，G3 17例；85例无淋巴结转移，15例有淋巴结转移；临床分期：Ⅰ期86例，Ⅱ期7例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例。镜下NET G1肿瘤细胞呈小巢状、器官样、菊形团状、腺样和梁状排列，浸润生长；核染色质薄，胡椒盐样，核仁不清或可见小核仁，胞浆中等量，伊红染色；间质中可见纤细血管网，血窦丰富；核分裂数<2个/10HPF，Ki67阳性指数<3%。NET G2瘤细胞形态与G1相似，核分裂数为2～20个/10HPF，Ki67阳性指数为3～20%。NET G3瘤细胞大小不均匀，呈巢状、器官样、菊形团状、梁状排列，核染色质薄、胡椒盐样，坏死少，核分裂多，20个/10HPF，Ki67阳性指数>20%。

2、病理特征与患者预后关系。随访1～24个月，6例死亡，其中1例死于脑血管疾病。另外，NET患者的生存时间与肿块大小、病理分级、临床分期和淋巴结转移有关，与肿块直径≥2cm、病理分级高、临床分期晚和有淋巴结转移患者相比，肿块直径<2cm、无淋巴结转移、病理分级低和临床分期早的患者生存时间较长，差异有统计学意义。患者年龄、发病部位、预后间无相关性。肿块大小与淋巴结转移、病理分级和临床分期相关，但与患者年龄无关。

3、免疫组化检查结果。100例NET患者中，CKpan和Syn均100%阳性表达，CD56阳性表达74例，CgA阳性表达80例。CD56在胃、胰腺和肠道NET中的阳性表达率无显著差异；CgA在胃和胰腺NET中的阳性表达率高于肠道，差异有统计学意义，而在胃和胰腺NET中的表达差异无统计学意义。

三、讨论

2011年将所有起源于神经内分泌细胞的肿瘤统称为“神经内分泌肿瘤”(NEN)；根据分化程度，分为高分化和低分化两种，前者称为“神经内分泌瘤”(NET)，后者称为“神经内分泌癌”(NEC)。2017年WHO明确了NET分为G1、G2、G3、低分化神经内分泌癌分为(小细胞癌、大细胞癌)。2019年WHO分为神经内分泌瘤、神经内分泌癌、混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。另外，神经内分泌肿瘤(NEN)，源于神经内分泌细胞和肽能神经元，可产生多肽激素，并且具有神经内分泌标记物，包括一系列惰性缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的异质性肿瘤，具有广谱的生物学行为。随着内镜、生物标志物等相关诊断技术的发展和普及，近年来，NEN的发病率及患病率均呈现显著上升趋势，其中消化系统为NEN的最常见发病部位。NEN多为小而一致的肿瘤细胞，核较规则，个别情况下胞浆透亮。排列多呈彩带状、小梁状、微腺体、岛屿状等排列方式，血管丰富。

NET可发生在身体各个器官，消化系统更常见，其中肠道发生率较高。近年来，NET在消化系统中的早期发现率逐年提高。另外，结果表明，NET肿块大小、淋巴结转移、病理分级、临床分期与患者预后有关，肿块直径<2cm、无淋巴结转移、病理分级低、临床分期早的患者生存时间较长。肿块大小与淋巴结转移、病理分级和临床分期呈正相关，提示肿块越小，淋巴结转移的概率越低，病理分级与临床分期也越低。

消化系统不同部位的肽能细胞分泌的激素不同，食管、胃、胰腺等部位的肽能细胞分泌CgA，大多数肠肽能细胞分泌CgB，因此肠道NET CgA的表达率较低。本文中，肠道NET CgA的阳性率低于胃和胰腺，差异具有统计学意义，提示免疫组化检测肠道NET CgA表达的敏感性较低，应同时检测Syn和CD56，以避免漏诊或误诊。

神经内分泌肿瘤具有侵袭性，为恶性肿瘤，早发现和早治疗至关重要，NET G1、G2预后良好。本文中大多数消化系统NET患者处于临床I期，病理G1分级，肿块直径<2cm。早期消化系统NET的治疗首选是内窥镜治疗，进展期患者首选手术治疗，辅以放疗等其他治疗方法。胰腺神经内分泌瘤的基因改变与神经内分泌癌不同，铂类药物疗效不佳，不能切除、远处转移的SSTR2阳性NET患者，可选择生长抑素类似物靶向治疗或肽类受体介导的放射性核素治疗。有学者发现，胰腺NET G1及G2在术后有一定比例的复发，认为术后仍需随访监测。

总之，随着人们健康意识的提高及医疗内窥镜技术的发展，消化系统神经内分泌瘤(NEN)的发现率逐年提高。而神经内分泌瘤患者无特异性临床症状，缺乏特异性诊断手段，加之治疗以手术为主，化疗有效率低，给临床诊治带来难度。但其多数生长缓慢，预后比其他恶性肿瘤好。

参考文献：

[1]王志.肽受体放射性核素治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤[J].现代肿瘤医学，2017，25(16):2685-2688.

[2]高尤亮.神经内分泌肿瘤临床病理分析[J].海南医学,2016，24(02):286-287.