参苓白术散治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展

唐奇

摘要：溃疡性结肠炎是一种病变呈连续性，可累及结直肠黏膜层及黏膜下层的慢性特发性炎症性疾病｡其发病涉及遗传、免疫、肠道菌群等｡临床常见表现为腹痛、里急后重、黏液脓血便｡西医治疗药物包括糖皮质激素、皮质类固醇、免疫抑制剂等，虽然取得一定的疗效，但仍有复发率高、副作用较大等问题｡UC归属于祖国医学“肠风”、“肠辟”、“下痢”、“泄泻”等范畴，中医通过辨证论治，使用中药对症加减治疗，在临床及实验中均取得较好疗效｡

关键词：参苓白术散；溃疡性结肠炎；肠道菌群

1参苓白术散治疗UC的免疫调节作用

UC发病机制的重要环节之一是促炎因子与抗炎因子的失衡造成的结肠黏膜免疫炎症性损伤，而参苓白术散可以通过平衡免疫而发挥治疗UC的作用｡调节性T细胞(regulatory Tcell，Treg)在机体的免疫调节中起重要作用，其功能缺陷可引起多种自身免疫性疾病｡Treg细胞主要通过分泌白介素10(interleukin10，IL10)和转化生长因子β(TGFβ)发挥免疫调节作用，从而预防和治疗UC；李晓冰等的实验显示，参苓白术散可增加结肠炎小鼠肠系膜淋巴结Treg细胞比例发挥肠道黏膜保护作用｡辅助性T细胞(Th17细胞)是一种新的辅助性T细胞亚群，主要分泌IL17、IL6、IL21、IL22、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)等细胞因子｡TNFα可促使中性粒细胞聚集在结肠黏膜炎症区或溃疡区，释放血小板活化因子以促进血栓形成，导致结肠黏膜微循环障碍，肠黏膜屏障功能受损｡有实验研究显示，参苓白术散可下调促炎细胞因子IL17、IL23、IL6、TNFα的表达，上调抗炎细胞因子IL10的表达，从而调节Th17/Treg的平衡，恢复UC大鼠免疫功能｡UC的发生与机体组织内抑炎因子和促炎因子的平衡失调有关｡常见的促炎因子有IL1β、TNFα、IL2、IL6、IL8、IL13、IL23，抑炎因子有IL4、IL10等，IL4可以抑制单核巨噬细胞产生IL1β和TNFα，降低单核巨噬细胞分泌氧自由基的功能，减轻炎症｡实验研究显示，参苓白术散具有改善UC大鼠一般生存状况，调节UC大鼠血清IL1β、IL4含量及下调Caspase8基因和蛋白表达的作用，从而促进大鼠受损结肠组织的黏膜修复｡

2参苓白术散调控信号通路治疗UC

参苓白术散具有多成分、多靶点的特点，可通过调节IκK/IκB/NFκB信号通路、TLRs/MyD88信号通路、NLRP3炎症小体信号通路、β2AR/βarrestin2/NFκB信号通路、JAK/STAT3信号通路等多条信号通路干预UC的进展，其具体机制如下｡核因子κB(nuclear factor kappa B，NFκB)是一种转录因子，正常状态下，人核因子κB抑制蛋白α(IκBα)在胞质中与NFκB结合形成了三聚体复合物而使NFκB失活｡当TNFα、脂多糖(lipopolysac-charide，LPs)等信号因子与细胞膜受体结合后，通过IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IκBK)使IκB蛋白磷酸化，并将NFκB从三聚体中释放出来激活促炎因子基因转录，导致炎性信号放大｡参苓白术散抑制UC大鼠NFκB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase，IκK)/IκB/NFκB信号通路活化是其发挥肠黏膜保护作用的重要机制｡研究显示，参苓白术散明显下调UC大鼠结肠组织NFκBp65，IκKβ蛋白和mRNA表达，上调IκBα蛋白和mRNA表达，发挥抗炎作用｡

4 参苓白术散调节细胞内 Ca2+浓度

钙通道参与大鼠远端结肠平滑肌收缩，UC发病时肠道动力紊乱与钙池调控钙离子(SOC)通道介导的 Ca2+内流下降有关｡在结肠平滑肌细胞上，胞内钙库耗竭后才可激活细胞膜上的 L-型 Ca2+通道和 SOC｡由 SOC介导的Ca2+内流是胃肠道平滑肌对许多激素或递质生理反应的一部分，因此，SOC功能低下可能会引起平滑肌收缩性下降｡通过调节细胞内Ca2+浓度可以治疗炎症性肠病所致的黏膜出血，修复损伤黏膜｡周华等通过免疫组织化学的方法观察各组实验大鼠结肠平滑肌上瞬时受体电位阳离子通道 1(TRPC1)蛋白质表达情况，其中模型组结肠组织 TRPC1表达的平均光密度低于正常对照组，经参苓白术散治疗后可增强 TRPC1的表达水平，表明其通过上调 TRPC1的表达促进 SOC介导的Ca2+内流治疗 UC｡

5参苓白术散调节肠道菌群

UC的发生与肠道菌群失调和黏膜免疫失衡有关，肠道菌群的组成和功能多样性以及稳定性被破坏是UC的重要病因｡厚壁菌门、变形杆菌门、放线菌门增加对肠道有益，变形菌门丰度的增加被认为是微生物群落失调的标志之一｡参苓白术散治疗UC大鼠可增加厚壁菌门和变形杆菌门的相对丰度，并减少拟杆菌门｡Luo等的研究显示，与模型组相比，参苓白术散组大鼠肠道菌群的丰度和多样性增加｡肠道中有与宿主共生的生理细菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和梭状芽孢杆菌，还存在与宿主共存的机会性病原菌，如肠球菌、肠杆菌、变形杆菌等｡穆丽萍等认为，益生菌的减少和致病菌的增加是UC的原因之一｡马琪等的实验显示，对照组乳杆菌属丰度最高，参苓白术散组拟杆菌属丰度明显低于模型组，模型组乳杆菌丰度明显低于参苓白术散组｡UC模型组异杆菌的丰度降低，参苓白术散干预后增加｡因此，异杆菌可能在UC发展过程中起到有益细菌的作用以上研究结果均表明参苓白术散可以通过提高小鼠肠道菌群中有益菌的丰度，改善屏障功能、提高免疫能力，以此达到治疗UC的目的｡

6参苓白术散的抗氧化效应

活性氧与UC结肠黏膜组织损伤密切相关｡ROS对于某些生理过程是必要的，但病理状态下，UC患者体内会产生过量的ROS｡超氧化物歧化酶、过氧化氢酶可以清除ROS，防止脂质过氧化，维持细胞膜的稳定性｡有研究显示，与模型组相比，参苓白术散治疗UC大鼠可显著降低髓过氧化物酶水平，增加SOD和CAT活性｡因此证明，参苓白术散可以通过增强抗氧化能力来修复受损的结肠黏膜治疗UC｡

结语

中医药治疗UC积累了丰富的经验｡通过中医对UC病机的认识，在辨证论治的基础上，选择参苓白术散治疗UC取得了良好的疗效｡此外，参苓白术散治疗UC除口服外，还有灌肠、针灸及联合应用等多种方式，都被证明有效｡单独使用中药或西药治疗UC均有利弊，当二者联合应用时，效果较单纯的西药或中药效果更好，可以达到优势互补｡中医从宏观上治疗疾病，但近年来的研究显示参苓白术散也可达到靶点治疗的效果｡

参考文献

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