蒙古族人群精神分裂症与罕见拷贝数变异的遗传关联研究

 孙洪军1 ,贺宽军2 ,郭闯2 ,贺智慧2, ,雷桂芳1, 张本亮1

2内蒙古民族大学  内蒙古   通辽市   028000

摘要：目的：探讨蒙古族精神分裂症患者和健康对照人群中的罕见拷贝数变异差异。方法：选取了国际上已确认的与精神分裂症直接相关的7个基因（NRXN1、TOP3B、RBM12、SETD1A、CACNA1B、CACNA2D4、CACNG2和CACNA2D3）内的CNVs位点，采用荧光定量PCR方法验证了其在56例蒙古族精神分裂症患者和48位民族、年龄和性别匹配的蒙古族健康对照中拷贝数变异差异。结果：CACNA2D4基因在蒙古族人群精神分裂症患者基因组的拷贝数变异与正常对照相比存在显著差异（p<0.05），其可能与蒙古族人群精神分裂症发病存在相关性。结论：差异表达基因可能在精神分裂症的发生、发展中起作用。

关键词：蒙古族  精神分裂症   罕见拷贝数变异

精神分裂症是一种以患者的基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为特征的严重的精神疾病。精神分裂症影响了全球约1～1.5%的人口，在精神病院住院病人中有80%-90%以上的患者为精神分裂症患者[1]。精神分裂症不仅给患者带来了巨大的痛苦，给其家庭造成了巨大的经济负担，也成为社会中的不稳定因素。精神分裂症呈家族内流行的态势，其发病机理尚不清楚。目前学界普遍认为，精神分裂症是遗传因素单独[1]或遗传与环境因素通过表观遗传学搭建的桥梁所引发[2]，要清楚解释精神分裂症的发病机理，必须从多个角度、多个层次来入手。

拷贝数变异即拷贝数多态性，是广泛存在于人类全基因组上的DNA序列结构变异现象[3]，大小通常是从kb到Mb范围的DNA片段删除、插入、复制和复合到多位点等导致的拷贝数变化。CNVs在人类基因组中广泛存在，目前共发现CNVs约57829个，至少占到基因组的12%，已成为基因组多态性的又一重要来源。CNVs包含了成百上千的基因、疾病位点、功能性因子和片段重复，相对于SNPs含有更多的核苷信息量，对遗传多态性、人类进化和人类疾病贡献巨大[4]。

1  对象和方法

1.1  对象

2018年1月-2020年6月在通辽市精神卫生中心住院的蒙古族精神分裂症患者56例。对照组为通辽市精神卫生中心蒙古族员工48例，无严重躯体疾病史、精神病史和精神疾病家族史。病例组：男29例，女27例，平均年龄（43.10±10.138）岁，平均病程（5.38±4.67）年；对照组：男24名，女24名，平均年龄（33.41±8.300）岁。两组性别、年龄比较差异不具有统计学意义（P>0.05）。

1.2  方法

1.2.1 拷贝数提取和基因分型

1.2.2 统计学方法

2  结果

2.1  精神分裂症相关候选基因CNVs位点的选取

在系统的文献挖掘的基础上，选取的7个基因（NRXN1、TOP3B、RBM12、SETD1A、CACNA1B、CACNA2D4、CACNG2）内的CNVs位点进行分析。

2.2  研究对象分析

本研究选取56例蒙古族精神分裂症患者（29例男性和27例女性）和48位民族、年龄和性别匹配的健康对照作为研究对象（24例男性和24例女性）。研究对象的基本统计学特征，两组研究对象之间在年龄和性别上没有显着差异。

3  讨论

精神分裂症呈家族内流行的态势，其发病机理尚不清楚。尽管关于中国人群的精神分裂症相关的遗传易感基因或CNVs位点的研究报道很多，但是对于中国少数民族人群，特别蒙古族人群的精神分裂症相关的遗传易感基因或CNVs位点研究报道较少。精神分裂症属多基因、复杂性状疾病，其发病在不同民族和种族之间存在高度遗传异质性。不同的人群中发现的精神分裂症的易感基因和位点重复率不高；同时不同的研究小组得到的结果常常也不一致。因此，还需要在不同种族中鉴定与发现人群所特有的精神分裂症的易感基因，这将有利于阐明精神疾病发生的遗传学基础。

近几年来，越来越多的研究开始认为一些罕见变异，像CNVs可能对疾病的发生贡献更大，与SNP一样可能在基因的表达、疾病表型的变异等方面发挥作用。近几年对精神分裂症的CNVs研究发现，其在疾病的发生中发挥着重要的作用，特别是一些罕见的、高致病风险的CNVs在精神分裂症的遗传机理中可能发挥着很大的作用。

作为我国主要少数民族之一，蒙古族世代居住在草原上，以游牧为主要生活方式，被称为“马背上的民族”。蒙古族在世代进化过程中形成了相对隔离人群，遗传背景较为单一与汉族人群不共享的CNVs较多，可能存在该人群特有遗传易感基因。所以对蒙古族人群精神疾病患者进行遗传易感基因的分析是很有价值的、很必要的。

参考文献

 [1] Owen M J, Sawa A, Mortensen P B.

Schizophrenia[J]. Lancet. 2016, 388(10039): 86-97.

[2] Fabi E, Fusco A, Valiante M, et al. [Genetics and epigenetics of schizophrenia][J]. Clin Ter. 2013, 164(4): e319-e324.

[3] Scherer S W, Lee C, Birney E, et al. Challenges and standards in integrating surveys of structural variation[J]. Nat Genet. 2007, 39(7 Suppl): S7-S15.

[4] Malhotra D, Sebat J. CNVs: harbingers of a rare variant revolution in psychiatric genetics[J]. Cell. 2012, 148(6): 1223-1241.

*基金项目：2017 年内蒙古自治区自然科学基金（编号：2017MS08165）