什么是CAR-T细胞免疫治疗？为什么CAR-T治疗在血液肿瘤中疗效更好？

刘志青 

传统的手术、放疗、化疗等治疗手段疗效有限，并伴有不同程度毒副作用，故如何利用自身的免疫系统来抑制肿瘤发生发展成为当前抗肿瘤治疗的新热点。近几年，免疫疗法因有高效低毒的雨点，而备受广大癌症患者、医学专家关注。其中，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）被认为是极具前途的抗癌免疫疗法，且临床研究证实其在血液性肿瘤中呈现明显疗效。那实际上，什么是CAR-T细胞免疫治疗？为什么CAR-T治疗在血液肿瘤中疗效显著？本文将向大家科普CAR-T疗法相关知识。

1什么是CAR-T细胞免疫治疗？

CAR-T，指CAR基因修饰的T细胞，其又称为嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法，主要通过利用基因工程技术，人工改造癌症病人机体T淋巴细胞，并经体外培养生成有特异性识别、杀伤癌细胞的CAR-T细胞，将其回输到癌症患者体内以发挥抗肿瘤作用。该疗法是对自身细胞进行改造，故回输到病人身体后排异反应较小，机体耐受性也较高，且其细胞改造方法经过多次迭代，可克服肿瘤细胞免疫逃逸机制的问题，靶向、持久杀伤癌细胞，是当前免疫治疗恶性肿瘤的新手段。

2CAR-T治疗是如何精准杀死肿瘤的？

CAR-T抗肿瘤是精准靶向治疗的，通俗地讲，若将靶向疗法比如为“武警”在繁忙“城市”中尝试处理叛乱的“暴徒”及其“据点”。那么，“暴徒”是肿瘤细胞，“据点”是肿瘤细胞增殖分化所处的环境，“城市”就是癌症患者身体，CAR-T就类似于“武警”。首先，要想在繁忙“城市”中找出“暴徒”，就要对其准确识别，这就是“靶向”。在CAR-T治疗中，CAR就是通过基因工程技术人为地为体内T淋巴细胞增加“瞄准器”，使其可识别癌细胞表面表达的特定结构（即为抗原），进而像“导弹”精准定位特定的癌细胞。这些带有“瞄准器”的T淋巴细胞一旦遇到特定的癌细胞就会迅速被激活，攻击、杀伤癌细胞，进而达到抗肿瘤的治疗效果。

具体地说，CAR-T治疗分为6个步骤：①从癌症患者体内分离出T淋巴细胞；②利用基因技术将T细胞改造为CAR-T细胞，使其变成有精准导航系统，能够针对肿瘤细胞快速发动自杀性攻击；③在体外大量培养、纯化、扩增CAR-T细胞，使其达到几十亿个甚至是上百亿个；④清髓治疗：回输CAR-T细胞之前，需要进行化疗清髓，即将免疫抑制细胞清楚，而且该步骤还能够减少肿瘤负荷，有助于提高CAR-T治疗疗效；⑤将这些可发动自杀性攻击肿瘤细胞的CAR-T细胞回输到病人体内进行治疗；⑥严密监测疗效及不良反应，对症处理不良反应（CAR-T细胞植入到体内会产生免疫反应，出现发热、水肿、心悸等），具体可参考图1。

图1 CAR-T治疗步骤

3为什么CAR-T疗法广泛应用于血液系统肿瘤？

一是，因为在临床上血液系统肿瘤的癌细胞大部分是全身扩散的，难以进行手术治疗，放化疗虽有一定疗效但副作用较大，故CAR-T疗法率先在血液系统肿瘤中尝试应用并进行研究。

二是，CAR-T疗法是针对患者T细胞（包含CD4+T细胞、细胞毒性T淋巴细胞）进行体外基因改造后杀伤具有特异性病变标志肿瘤细胞的一种治疗方法，目前在临床中获批的CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）、Yescarta（axicabtagene ciloleucel）都是针对病变肿瘤细胞表面标志CD19靶点的。CD19属于特异性B细胞膜蛋白[l1]，只在B淋巴细胞中表达，而不在其他体细胞中表达，故CAR-T疗法可通过CD19快速准确识别出癌变B淋巴细胞。因此，CAR-T疗法治疗成功的病例多见于淋巴瘤（复发/难治性套细胞淋巴瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤等）、白血病（慢性淋巴细胞性白血病、复发性B细胞急性淋巴细胞白血病等）、多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤，有研究显示CAR-T疗法治疗血液肿瘤的有效率达到80%。

CAR-T疗法在血液系统肿瘤方面的治疗效果获得医患所认可，近年也陆续有研究报道CAR-T疗法在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤中初见成效，多用于中晚期实体瘤治疗，能够在一定程度缩小肿瘤体积。但由于实体瘤的癌灶体积较大、肿瘤微环境较为复杂并存有大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多样化等问题，致使CAR-T细胞难以很好浸润到癌组织中，极易产生免疫逃逸机制，影响疗效。

4 CAR-T疗法有什么不良反应？哪些人群不适合该疗法？

CAR-T疗法根据其不良反应产生的作用机理可分为自身免疫性不良反应与细胞因子相关不良反应两大类。其中，（1）自身免疫性不良反应：指CAR-T细胞在杀伤癌细胞时引起正常组织细胞损害；（2）细胞因子相关不良反应：这在临床中极常见，主要是由于机体处于超生理状态，使得体内高水平免疫激活引起非抗原特异性副作用，故细胞因子相关不良反应往往伴有血清炎症因子水平（IL-6、TNF-α等）升高，临床表现为发热、恶心、肌痛、低血压等。整体临床表现轻者类似于流感症状，重者可出现呼吸窘迫、多器官功能衰竭等。此外，除了上述两种类型不良反应外，在临床中还可见部分患者出现神经系统不良，如意识昏迷、言语或肢体运动障碍、癫痫等，但这种不良反应多是自限性的。

因此，对于伴有以下禁忌症患者不适合进行CAR-T细胞免疫治疗，包括：①有癫痫病史、中枢神经系统疾病；②长期应用免疫抑制剂，对移植物有抗宿主反应的患者；③伴有重度心脏疾病，或有QT间期延长患者；④有肝炎病史；⑤近2周内使用过全身类类固醇药物，或正在使用吸入类固醇；⑥处于妊娠期或哺乳期女性。

针对CAR-T细胞免疫治疗常见不良反应的处理方法有：①寒战：可在回输CAR-T细胞前肌注苯海拉明、异丙嗪预防寒战，且在回输过程中做好保温干预。若出现寒战症状，给予苯海拉明、异丙嗪处理。②发热：体温超过38.5℃的患者给予药物降温，低热可采用物理降温，而对于高热患者可予以药物+物理降温。③B细胞缺乏：自身免疫性不良反应常见的是B细胞缺乏，可通过输注丙种球蛋白纠正。④细胞因子相关不良反应：主要通过应用托珠单抗，并根据患者出现不良反应的实际考虑加或不加糖皮质激素。但当前的临床中还没有长期试验研究证实托珠单抗是否会影响CAR-T疗法的疗效，故临床通常是不会预防性应用或早期应用托珠单抗，只有当病人细胞因子相关不良反应症状严重时才考虑给予托珠单抗改善症状。此外，对于外周血中性粒细胞绝对值<0.5×109/L或有神经系统不良反应的患者，也不可应用托珠单抗，需采用激素治疗，以免增加感染发生风险。

总而言之，CAR-T细胞免疫治疗能够直接识别癌细胞，杀伤力持续，抗肿瘤效果良好，且其对正常细胞影响相对较少，较为安全，在血液系统肿瘤有显著的疗效。近年随着该疗法研究深入及技术改进，CAR-T细胞免疫治疗在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等晚期难治性实体瘤中也获益，临床应用前景广阔。但该疗法伴随的不良反应可能会引起患者及家属的担忧，患者和家属可咨询主管医师全面了解CAR-T疗法及其可能不良反应、应对策略，且医师也会对患者身体状况、病情进行全面评估严格筛选适应症，保证患者治疗安全。

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[l1]胞膜蛋白