连续血糖监测的现有技术及未来展望

赵菀琪1,吴岸峰通讯作者1,龙腾镶通讯作者1,周原玲1,吴亮亮2 ,黄伟2   

2.广东阳春市中医院 广东省阳春市529600

【摘要】糖尿病是由于胰岛素的缺乏或耐受而引起的慢性高血糖症。其并发症是严重的。控制血糖水平以降低并发症发生风险是糖尿病管理中非常重要的一环。目前最普遍的血糖检测设备是血糖仪，但其只能检测患者单个时间点的血糖值，不能连续监测血糖水平，难以立即对葡萄糖浓度变化做出反应并预防严重情况发生。因此连续血糖监测设备应运而生。连续血糖监测是一个新兴的技术，具有良好的发展前景和广阔的市场需求。本文介绍了其现有技术，面临的挑战及未来展望。

【关键词】连续血糖监测；现有技术；挑战；展望

引言

连续血糖监测 (CGM，Continuous Glucose Monitoring)可提供连续、全面、可靠的血糖信息，了解血糖水平的波动趋势，发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖。根据测量的侵入性可分为侵入式、半侵入式和非侵入式连续监测。

１　侵入式

侵入式连续监测是通过刺破患者皮肤来获取体液样本。它们通常是一种皮下传感器，将“针”式传感器植入皮下，使其能接触到间质液。

首先，这类传感器最需注意的是其必须具有生物相容性，以防止或延缓炎症反应。它可以是两电极或三电极系统。两电极系统中，工作电极修饰有酶，并提供电压进行反应。而为保证电位稳定性，需更大面积的参比电极。相比而言，三电极系统对参比电极的要求并不高，但其系统更复杂且昂贵。另外，扩散屏障也是其中非常重要的部分。它有以下几种功能：①防止酶浸出。②校正葡萄糖到电极的扩散速率，避免高扩散速率下酶反应的饱和。③选择性地渗透氧气。④减少干扰物质地通过，防止污染。

德康的葡萄糖传感器是基于一代电化学传感器，使用葡萄糖氧化酶（GOｘ），基于O2敏感的酶生物传感器对葡萄糖进行分析。其使用双电极系统，工作电极为铂或铂铱，参比电极为银／氯化银。酶层由GOｘ和一些交联聚合物或修饰有聚乙二醇的硅组成，以确保酶不会渗出且有足够的氧气。扩散屏障为半透性聚合物，由有机硅等氧可溶材料和可限制葡萄糖溶解度和渗透性的材料制成。

美敦力的Gurdian同样为一代电化学传感器。使用三电极系统，铂基工作电极、对电极和银／氯化银参比电极。GOｘ通过浸渍、喷涂或其他沉积技术沉积，之后添加交联剂如戊二醛，防止酶液浸出。扩散屏障由聚胺等材料和聚氧丙烯二胺、聚二甲基硅氧烷等硅氧烷组成，形成葡萄糖半透膜，其中聚氧丙烯二胺可渗透葡萄糖，而硅氧烷基团不可渗透。

雅培的FreeStyle Libre基于二代电化学传感器原理，依赖介质在酶的活性位点和电极之间传递电子。使用三电极系统，添加锇络合物作为电子介质，传感器无氧，不受局部组织氧波动的影响。其优势在于氧化电位低于过氧化氢，减小干扰。

３　半侵入式

半侵入式的方法是基于微针或微透析的方法获取体液样本。

微透析是基于等渗缓冲溶液通过微孔纤维的流动，获得间质液。由于液体流动和蛋白质污染，微渗透法获取的间质液葡萄糖浓度和实际葡萄糖浓度有差异，需要进行校正。微渗透的主要优点在于传感器位于体外。已有产品例如，美纳里尼诊断公司的GlucoMen®Day系列。

４　非侵入式

４.１　光学技术

光学技术是最常用的无创检测方法，其优势在于无需植入皮下，可避免炎症反应，且不受蛋白质等生物污染的干扰。但通常其信号强度低，准确性较差。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

近红外吸收光谱法通过分析红外光透过组织或由其反射的光谱信号，确定葡萄糖的含量。但是目标物质的红外区光谱易被其它成分的光谱覆盖，检测易受干扰；组织光散射、定位误差以及身体各因素也对测量造成影响；且通常仪器较为昂贵且难以小型化。

拉曼光谱法基于拉曼信号的强度与被激发的分子数成正比得到葡萄糖浓度。特异性高，且温度变化对测量准确性无明显影响。但其采集时间长，激光的波长和强度不稳定，且受荧光和噪声影响较大。

４.２　透皮技术

透皮方法基于通过非侵入性方法在体表获得间质液，再将液体引入传感器。

反向离子电渗法有时也被归入半侵入式技术，它依赖于位于皮肤表面的阳极和阴极之间的小电流循环，来测量间质液。Cｙｇｎｕｓ公司研发的基于反离子电渗法的GlucoWatch® G2 Biographer是目前唯一通过FDA认证的无创血糖仪。但因其对皮肤的刺激性，以及不稳定的准确性，该产品被认证几年后，被从市场上召回。

阻抗谱法是由于血浆中葡萄糖浓度的变化对钠离子和钾离子的浓度产生影响，通过测量红细胞膜电导率的改变来获取葡萄糖浓度信息。该方法对生理变化敏感，易受温度等影响。

４.3　热学技术

热学技术是通过葡萄糖分子的代谢热来获取信息。

热发射光谱是基于自然红外波。所产生波的性质与葡萄糖浓度相关，因此与计算得到的热能进行比较，可以获取葡萄糖浓度信息。该方法被认为是相对准确的，可在未来用于非侵入式检测。

代谢热整合基于葡萄糖氧化产生热量，通过测试与人体代谢相关的生理参数和人体的基本生理信息来计算血糖。

５　挑战及展望

连续血糖监测是一项新兴的，备受期待的技术，但目前其仍面临着一些挑战：①准确性和稳定性。CGM的准确性远低于用于传统血糖仪。为用于自我调整胰岛素剂量、检测低血糖和为临床诊断提供参考，CGM的准确性仍需提高。并且，非血液样本的生理时滞，其他类似物的信号干扰等多方面都需进行避免或校正。②成本。CGM设备相对较为昂贵，且多数国家的医保体系不涵盖CGM，因此成本控制是CGM产品开发设计需要考虑的重要方面。③传感器寿命。传感器寿命是影响成本且给患者的使用带来不便的因素。可以预期，随着传感器寿命的延长和传感器更换便利性的提高，用户接受度将继续提高。④校准。使用常规血糖仪和试纸条进行校准使用户感到不便。雅培的FreeStyle Libre已进行预校准，无需用户进一步校准。希望类似的技术也能应用到其他CGM设备，提高用户接受度。⑤与胰岛素泵进行整合。传感器提供葡萄糖浓度水平，泵根据数值自动将胰岛素输送到身体，基于此构建人工胰腺是一个具有前景的方向。但胰岛素输送效果的延迟可能导致胰岛素用量的计算错误，其安全性还有待进一步评估。

结语

CGM 是一项新兴的技术，虽然它仍然面临一些问题和挑战，但这项技术正在飞速发展和完善。相信今后它能够被更广泛地接受和使用，为糖尿病患者带来更多益处。

参考文献

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［２］Fiedorova, K., Augustynek, M., Kubicek, J., Kudrna, P., and Bibbo, D. (2022). Review of present method of glucose from human blood and body fluids assessment. Biosens Bioelectron 211, 114348.

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