化学原料药生产工艺变更常见问题分析

范宇翔,刘勇

摘要：原料药制备工艺在药物研究与生产中具有重要地位，其能够在一定程度上对药物质量产生影响。在药物研究与生产过程中，为提高工艺完善性，企业多会对生产工艺进行变更，考虑到工艺变更易导致药品出现质量问题，致使药品安全性降低，故而为实现对药品存在的质量及安全风险进行有效规避，本文通过调查与分析资料，围绕化学原料药生产工艺变更展开探讨，并对工艺变更中常见的问题进行研究，旨在为业内人员提供参考。

关键词：化学原料药；生产工艺；变更

引言：在原料药制造行业持续发展的背景下，为提高原料药生产质量，必须对生产工艺加以重视，以保障药品生产质量。原料药生产工艺变更属于常见现象，其能够有效解决传统工艺中存在的缺陷，但极有可能对药品生产造成不良影响。因此为提高药品生产质量，发挥原料药生产工艺变更的实际作用，必须针对生产工艺变更进行分析，围绕各方面展开研究，以实现有效规避工艺变更可能引发的风险，该点对推动药品制造行业发展具有现实意义。

1.化学原料药生产工艺变更的作用

在开展化学原料药生产作业的过程中，企业必须对产量进行严格把控，并在保障产量的前提下提高药品质量，确保其符合规范要求。但通过调研可以发现，当前部分化学原料药生产企业在开展生产作业时，为促使自身利益实现最大化，选择在生产药品的过程中对生产成本进行压缩，以此提高自身经济效益[1]。考虑到上述行为对保障药品生产质量极为不利，且能够对企业未来发展造成不良影响，故而在实际生产作业中，制药企业必须结合规范要求对原料药生产工艺进行变更，有效解决传统工艺中存在的各项缺陷，进而实现对药品生产效益产生积极影响，满足社会具有的环保需求。从整体的角度出发，可发现虽然化学原料药生产工艺变更对提高药品生产质量具有重要作用，但若未对各方面进行严格把控，极有可能导致药品生产风险形成，致使药品生产安全性及稳定性受到不良影响。因此为防止上述现象发生，在后续工作中，企业有必要加大对化学原料药生产工艺变更的研究力度，明确其常见问题，并探究可靠的解决措施。
2.化学原料药生产工艺变更常见问题

2.1.结构确证研究

对原料药生产工艺进行变更的过程中，考虑到结构特征方面极有可能受到影响，故而正式进行变更时，必须严格依照规范标准落实结构确认工作，科学比较工艺产品，提高化合物结构特征的科学性及合理性。此外，应对生产工艺实际状况进行充分结合，不断实施论证，并以具体状况为基础调整工艺，深入分析确认结构特征，比较各项工艺，确保产品结构符合规范要求。
2.2.结合药品特征实施物质研究

①应对杂质研究加以重视，确保其具有良好的针对性[2]。正式开展原料药生产作业的过程中，工作人员应提高自身对杂质状况的重视程度，并对其进行科学区分。从整体的角度出发，可发现杂质来源主要包括降解杂质与工艺杂质，而工作人员对杂质进行研究时，必须充分了解杂质来源，以防止对研究效果造成影响。开展各项工作时，应对原料药工艺进行严格把控，充分结合产品的工艺特征，确保产品分析工作与生产工艺设计工作能够得到有效落实。进行化学原料药生产作业时，考虑到产品状况极有可能出现变化，故而工作人员应对实际状况进行充分结合，以此实施工艺变更，并在此基础上研究产品，充分明确相应的工艺特征。在完成上述工作后，应将工艺特征作为参考依据，以此开展对原料药生产工艺的设计工作，进而为后续变更奠定良好基础。应对能够有效清除产品杂质的方法进行明确，并结合要求去除产品存在的杂质，以具有全面性的形式实施研究确认。此外，在实施杂质检测时，若发现《中国药典》中具有与该产品相关的杂质检测方法，则工作人员应在无法确认在研产品采用的生产工艺与标准具备一致性的情况下，实施全面验证，严禁对药典标准方法进行直接套用。若发现研究结果显示药典标准方法与在研产品相匹配，则工作人员可选择通过药典标准方法进行研究；若发现研究结果显示药典标准方法与在研产品不匹配，则必须对相应的技术指导进行充分结合，以实现对杂质检测方法进行重新建立。在通常情况下，开展研究活动的过程中，原料药生产过程将发生相应变化，因此工作人员对化学原料药生产工艺进行变更时，必须提高自身对生物碱含量的关注度，确保产品纯度构建工作能够得到有效落实，进而提高生产工艺与规范标准的匹配度。

②应认识到物质检查的重要作用。从整体的角度出发，可发现上市的药物产品极有可能出现相应的特殊状况，例如在产品上市后，将对相应的物质检查标准进行设置。导致该现象形成的主要原因是标准制定时间相对较早，要求较低，而在社会经济持续发展的背景下，随着药物持续优化，试验条件要求将显著提高，且物质检查项目也将不断增多。在产品上市后，工作人员必须围绕其上市状况展开研究活动，确定并提交相应的变更申请。此外，应将提高药物产品稳定性及科学管控产品质量作为工作目标，以此落实物质检查工作，确保检查工作与相应的技术标准相匹配，进而防止对后续工作造成不良影响。

2.3.全面研究残留溶剂

①必须对可能存在的溶剂残留状况进行深入分析。在实际工作中，工作人员应以综合化的形式分析溶剂残留状况，做好对有机溶剂残留状况与制备工艺变更状况的调查工作，结合要求去除原料药制备过程中存在的残留溶剂，以防止对药品质量造成不良影响。在完成上述工作后，应深入分析合成原料，依照标准分解反应溶剂中残留的溶剂，构建被研究对象所对应的研究模式，并确保原料药生产过程中的有机溶剂管理工作能够得到有效落实。此外，工作人员应对药品中可能存在的溶剂进行深入研究，并采取可靠的控制措施。

②应对残留溶剂实施全面研究。在实际工作中，工作人员应分析原料药合成工艺路线，并对合成工艺路线具有的特征进行充分结合，以此落实工艺变更。在原料药生产工艺变更过程中，应将流程作为参考依据，并科学管控化学原料生产过程中存在的有机溶剂，以防止对后续工作产生影响。围绕有机溶剂展开研究活动时，若发现原料药中存在的残留溶剂水平相对较高，则必须立即采取相应的管控措施，进而实现有效去除残留溶剂，积极影响管理水平，保障药品生产质量[3]。此外，在原料药合成工艺路线出现变更的情况下，工作人员对残留溶剂的研究对象进行确定时，不仅应对变更后的工艺步骤进行综合考量，而且还要对采用的有机溶剂性质及制剂临床应用特征等多项信息进行充分结合。在缩短工艺路线的变更方面，工作人员应围绕起始原料制备过程中采用的有机溶剂展开研究，并在必要情况下，在终产品质量标准中对其进行控制。在实际研究过程中，工作人员应在未获取多批次产品研究结果前，结合相应的指导原则要求对有机溶剂残留实施全面研究。

结束语：综上所述，为防止化学原料药生产质量受到工艺变更的影响，有必要加大对生产工艺变更方面的研究投入，结合药物临床应用特征落实工艺设计工作，并深入研究产品制备中使用的有机溶剂，以提高产品生产质量，防止其出现安全风险或质量风险。基于此，化学原料药生产领域将实现健康发展。

参考文献：

[1]赵巍,阳长明,周思源,李计萍,赵晓霞.浅谈已上市中药工艺变更研究管理及技术要求[J].中国食品药品监管,2021,42(09):100-105.

[2]黄波,刘淑敏,梅海玲,赵雪花.化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析[J].当代化工研究,2018,38(11):176-177.

[3]刘翔宇,朱丽丹,刘俊丽.化学制药工艺优化方式相关问题探讨[J].清洗世界,2021,37(08):33-34.