免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性肿瘤所致免疫相关不良反应

杨娜,唐娜萍

摘要：目的：观察晚期恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗中免疫相关不良反应(irAEs)的发生情况，以期提高对irAEs的诊治水平。方法回顾性分析某院2020年6月至2022年6月进行ICIs(信迪利单抗)治疗的40例晚期恶性肿瘤患者，观察治疗期间患者发生的irAEs，包括不良反应的种类、分级、发生时间、处理措施、预后等。结果40例患者中，16例患者发生irAEs，总体发生率40．0%，不良反应中位发生时间4．857周，其中7例免疫性输注反应，4例免疫性皮炎，2例免疫性甲状腺功能异常，2例免疫性胃肠道毒性，1例免疫性肺炎;1、2级不良反应发生率为96．9%;15例患者经对症治疗、激素冲击治疗和维持治疗后不良反应完全缓解。结论irAEs发生率较高，安全性较高，不良反应可耐受。

关键词：免疫检查点抑制剂；晚期恶性肿瘤；不良反应

引言

免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能够调节免疫激活程度的一系列分子，在生理情况下，它们对于防止自身免疫（免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击）作用的发生，起着非常重要的调节作用，使得免疫系统的活化保持在正常的范围之内，不会过度活化。免疫检查点抑制剂（ＩＣＩｓ）则可以通过结合免疫抑制性受体或配体，阻止和解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，从而激活免疫细胞，以清除癌细胞。以ＰＤ⁃１／ＰＤ⁃Ｌ１抑制剂和ＣＴＬＡ⁃４抑制剂为代表的ＩＣＩｓ已经广泛地应用于治疗各类肿瘤的临床研究。目前，ＰＤ⁃１／ＰＤ⁃Ｌ１抑制剂在国内、外获批黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌（ＨＣＣ）、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤以及头颈部鳞癌等２０多种恶性肿瘤，还包括高度微卫星不稳定性（ＭＳＩ⁃Ｈ）或错配修复缺陷（ｄＭＭＲ）、高肿瘤突变负荷（ＴＭＢ）的泛实体肿瘤，展现出重要的临床价值。

1资料与方法

1.1一般资料

收集某院2020年6月至2022年6月接受ICIs治疗的晚期恶性肿瘤患者共40例。其中男性30例，女性10例;年龄30～88岁;包括肺癌12例，食管癌11例，胃癌5例，结直肠癌3例，肝癌2例，恶性黑色素瘤1例，其他癌种6例。纳入标准:均有细胞学或病理学确诊的晚期转移性恶性肿瘤;既往至少接受过一线或多线治疗;至少完成2周期及以上免疫治疗。排除标准:长期使用激素或免疫抑制剂治疗者;器官移植术后者;存在免疫系统慢性基础疾病者;临床资料不完整或治疗中途退出者;患者未完成2个周期免疫治疗。

1.2方法

信迪利单抗注射液(商品名:达伯舒)，规格为每支100mg，批号S20180016，信达生物制药(苏州)有限公司生产，用法用量为静脉注射，每21天1次，每次200mg。药物使用至疾病进展或不可耐受的不良反应。

1.3观察指标

irAEs发生情况及基线资料比较；irAEs的处理。

1.4统计学方法

采用SPSS21.0对研究对象采集的数据进行分析处理，计量数据采用(±s)表示；计数资料采用%表示，使用χ2对数据进行校检；P>0.05为差异无统计学意义。

2结果

2.1irAEs发生情况及基线资料比较

40例患者中，16例发生irAEs(有irAEs组)，发生率为40．0%，24例未发生irAEs(无irAEs组)，发生率为60．0%。两组患者性别、年龄、血常规指标等基线资料比较差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。16例发生irAEs中1、2级不良反应15例(96．9%)，3级不良反应1例(3．1%)，不良反应中位发生时间为4．857周。见表2。

表1两组患者临床基线资料比较

指标有irAEs组无irAEs组χ2/Z值P值

性别(例)

男                    12             18          0．1040．748

女                     3             7

年龄(例)

＜64岁                4             8           0．6350．426

≥64岁               12             16

ECOG评分(例)

＜2分                9            13           0．0080．927

≥2分                7            11

吸烟史(例)

有                   8            10           0．1360．439

无                   8            14

BMI(例)

≥25                 9           11            0．1170．472

＜25                 7           14

血常规指标［×109/L，M(P25，P75)］

白细胞计数5．2154．9800．2060．837

中性粒细胞绝对值3．5253．2400．0590．953

淋巴细胞绝对值0．9500．9550．6780．498

单核细胞绝对值0．4450．4200．1230．902

血小板计数181．5179．50．3780．705

表2使用ICIs发生治疗相关毒性反应情况

irAEs中位发生时间(周)例数分级(例)

1234

输注反应(h)0．525            7       5     2       00

皮肤反应(周)6．100            3       2     1       00

甲状腺功能异常(周)7．571            3       1     2       00

胃肠道毒性(周)6．286            2       1     1       00

免疫相关性肺炎(周)/10010

合计4．857            16       9     6       10

2.2irAEs的处理

40例患者中，5例出现1级输注反应，予以减慢输液速度或暂停输液后，患者症状自行缓解;2例出现2级输注反应，予以应用抗组胺药物后患者症状缓解。2例出现1级皮肤反应，予以局部外用氢化可的松乳膏;1例出现2级皮肤反应，予以暂停治疗，并应用泼尼松0．5～1mg/(kg·d)治疗至症状改善，并在4～6周内减量并停药。1例出现1级甲状腺功能减低，予以临床严密观察;2例出现2级甲状腺功能减低，予以左甲状腺素片替代治疗。1例出现1级胃肠道毒性，偶有腹泻，＜4次/d，给予止泻对症处理;1例出现2级胃肠道毒性，予以暂停免疫治疗，使用泼尼松1mg/(kg·d)治疗48h后，患者症状改善。

3讨论

肿瘤组织具有高度的异质性，疗效预测性生物标志物有利于快速筛选敏感的瘤种和患者，进一步提高治疗应答率；而疗效预测生物标志物主要基于肿瘤特征或患者特征。肿瘤组织对ＰＤ⁃Ｌ１抑制剂的响应程度与浸润到瘤内的ＣＤ８＋Ｔ细胞数目紧密相关。肿瘤血管黏附分子的调控异常可导致Ｔ细胞的迁移受阻，而抗血管生成药物则能促进血管正常化，促进Ｔ细胞的浸润和活化，从而改善ＩＣＩｓ的疗效。当ICIs联合化疗时，当患者出现胃肠道症状时，临床医师容易忽视ICIs导致的胃肠道毒性。免疫相关胃肠道毒性主要临床表现为食欲下降、恶心呕吐、腹痛、腹胀、便秘和腹泻等，其中腹泻是最常见的不良反应，多种因素与免疫相关胃肠道毒性的发生有关，如ICIs剂量、自身免疫性疾病、放化疗、非甾体类抗炎药的使用等。而反复发生的腹泻与结肠炎似乎与疗效相关。

结束语

截至目前，ＩＣＩｓ治疗的有效性和安全性至少已经在８种实体瘤中经过临床试验得以证实。irAEs发生率较高，安全性较高，不良反应可耐受。

参考文献

[1]刘小军,刘秀峰.免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤引起的超进展现象分析[J].中国肿瘤临床,2019,46(19):1026-1030.

[2]陈龙佩,湛先保.免疫检查点抑制剂在消化系统恶性肿瘤治疗中的应用[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,26(01):103-108.

[3]李美清,杜家乐,张翠英.恶性肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(45):77-78.              ···

[4]张宁刚,尚昆,曹邦伟.免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的不良反应及处理[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(04):435-437.