胰岛素新剂型的研究进展论述

高建楠

摘要：胰岛素作为治疗糖尿病的主要药物之一，在既往临床使用中，主要以皮下注射给药方式为主，但该种方式药效维持时间较短，为提高患者用药顺应性，胰岛素非注射递药方式的开发成为近年来热门的研究课题。故文章以下汇总了注射剂、肺部吸入、口服、植入剂等多种给药途径，并结合胰岛素生物利用和实际效果作一系统综述。

关键词：胰岛素；新剂型；肺部吸入；植入剂

胰岛素是由胰脏内胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素，是人体内唯一可调节血糖值的激素，可用于治疗糖尿病。1921年由加拿大学者首先发现，1922年开始应用于临床，迄今为止仍然是用于治疗糖尿病疾病的首选药物[1]。近几十年来，为了提高胰岛素的应用疗效，科研工作者不断改进胰岛素剂型，由于胃肠道酶的破坏作用以及不同患者肝脏首过效应，使得口服途径效果无法达到既定目标。其他如鼻腔、直肠等也有相关研究，但其受制于吸收不完全和不确定，使得该种给药方式至今仍然未能取得较大突破。故此当下仍然以腹部皮下注射方式为主，其虽然能够最大程度模拟人体生理规律，但药物维持时间较短，重症患者每日需注射2-4次，且长期注射还容易诱发浮肿、超重等不良反应，加重患者痛苦与不便[2]。鉴于以上情况，研制使用效果良好、安全性可靠的胰岛素新剂型已然成为国内外医药界共同关注的课题。

一．超速效胰岛素制剂

超速效胰岛素制剂主要通过改变人胰岛素氨基酸一级结构，减弱单体之间的自联和聚合，使其具备吸收更高、起效更快的作用。1996年赖脯胰岛素在欧洲批准使用，其由Lilly公司生产，主要将正常人体胰岛素B链分子中的脯氨酸和赖氨酸位置进行互换，生理浓度以单体形式存在，减少结合和聚合特性，经过实验研究表明，赖脯胰岛素皮下注射15min即可起效，1h达到高峰作用时间，维持时间为2-4h，且出现低血糖等不良事件发生率更低。胰岛素Aspart同样为超速效胰岛素制剂，其将人胰岛素分子中天冬氨酸替代第28位的脯氨酸，药代动力学与赖脯胰岛素相似，其安全性更好[3]。

二．肺部吸入给药制剂

人体肺泡上皮细胞面积较大，且具有丰富的毛细血管，使得肺部给药途径逐渐受到学者关注。第一种为吸入粉雾剂，主要给药装置为一个透明的容器，将胰岛素置入容器形成烟雾，患者经口腔吸入至肺部，该类型的胰岛素产品类型在1996年开始研究，实验结果显示，该种给药方式对于1型和2型糖尿病患者均有很好的治疗效果。且方便使用，无注射痛苦，患者接受度更高。第二种为电喷雾剂，借助电喷雾装置，将药物置入装备，以电为原动力，经口吸入[4]。实验结果表明，与饭前2h皮下注射给药方式相比较，该种胰岛素产品类型与其的降糖效果一致。第三种为吸入气雾剂，该种胰岛素产品不需要抛射剂，主要以电池为电源，将液体药物借助机器喷射成为微小雾滴，形成气雾被肺部吸收，小巧易于携带。

三．口服制剂

众多学者主要利用纳米颗粒、脂质体等载体以减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解，以及促进其发挥药效。近年来口服胰岛素制剂取得重大突破，很多产品已经进入临床研究。纳米粒：以现代工艺高分子材料为载体加入酶抑制剂、保护剂和吸收剂的纳米囊，是目前口服类型胰岛素制剂的研究热点。化学修饰物M2，该种类型产品提高化合物稳定性，增加吸收率，实验表明，患者空腹服用后与皮下注射效果相同，作用速度快，但作用时间短，且口服剂量较大。脂质体：一方面脂质体可以保护胰岛素在转运过程中免受胃肠蛋白酶的破坏，另一方面可促进胰岛素药效发挥。曾有学者制备了二棕榈酰磷脂酰乙酯脂质体等3种不同的脂质体进行实验，结果数据表明口服了二棕榈酰磷脂酰乙酯脂质体后，实验大鼠血液中的胰岛素水平显著增加，且血糖浓度显著降低[5]。故此说明二棕榈酰磷脂酰乙酯脂质体可以作为胰岛素释放的载体，并且二者结合之后，脂质体结合胰岛素制剂，对于肝细胞具有靶向作用，促进糖尿病患者肝脏功能，维持血糖水平正常值的同时维持降低胰岛素用量，降低不良反应发生率。

四．植入剂

皮下植入给药具有其他给药方式无法比拟的优势，经皮腹部给药容易受到皮肤表层角质的阻挡，口服给药需要经过胃肠道吸收和肝脏的首过效应，使得胰岛素生物利用度存在较大差异，静脉注射药效维持时效较短，需要频繁注射导致不良事件发生率较高，给患者带来二次伤害。而皮下植入给药，符合生理循环特征，药剂量较低，速率均匀，吸收较慢，故此需要浓度维持时间较于其他制剂给药方式更加持久[6]。

五．透皮制剂

透皮贴剂：有学者制备了含有胰岛素可变形卵磷脂泡，并针对其水溶性蛋白质的促透作用进行研究分析。这些可变形小泡形态为透明胶体状分散，粒子直径为87.1nm。就研究小鼠为对象，将可变形小泡直接用于其腹部皮肤，检测血糖水平明显下降，故此可变性小泡有望成为胰岛素透皮吸收的主要载体。颊黏膜贴剂：人体口腔黏膜为多层鳞状上皮细胞，与皮肤极为类似，能够避免经过肝脏吸收产生的首过效应

[7]。有学者利用乳化内相蒸发法制备出一些含有胰岛素的毫微粒，为三维结构的颗粒，其黏附在颊黏膜可完成药物吸收。相关实验表明，药物颗粒具有一定的生物黏附性，用药7h后，糖尿病大鼠血糖值明显下降，且未发生低血糖等不良事件。

六．结束语

伴随医疗技术和药学研究的同频进步，胰岛素新剂型的研究与开发取得了前所未有的进步，为了增加患者对药物的顺应性，最大化发挥胰岛素治疗效果，优化患者药物使用体验，降低不良事件发生率，胰岛素在非注射方面的递药研究进度可观。本文从超速效胰岛素制剂、肺部吸入给药制剂、口服制剂、植入剂、透皮制剂等多种给药方式完成论述，相信在科研人员不断的深入研究之下，胰岛素更多制剂类型将不断问世，给糖尿病患者带来福音。

参考文献：

[1]吴红花. 新型胰岛素在妊娠期高血糖患者中的应用[J]. 中华医学杂志,2020,100(6):407-410.

[2]李洪梅. 不同种类胰岛素的临床应用[J]. 中华全科医师杂志,2019,18(1):9-13.

[3]Bergis D, Roos T, Ehrmann D,etal. Perceived Benefits and Barriers Regarding CSII Treatment: Development and Psychometric Evaluation of the Insulin Pump Attitudes Questionnaire (IPA-Questionnaire)[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021，129(8):566-573.

[4]邵伟,张林杉,蔡青青,等. 2型糖尿病合并胰岛素自身免疫综合征106例临床特点分析[J]. 中华内分泌代谢杂志,2020,36(4):304-308.

[5]李宝新,张鑫,吕娟,等. 高分子化学材料负载短效胰岛素对糖尿病大鼠的降血糖作用[J]. 中国现代应用药学,2020,37(2):134-137.

[6]程运杰,王晓丽,张培培,等. 胰岛素致外源性胰岛素抗体综合征患者的临床特点[J]. 医药导报,2021,40(2):219-224.

[7]Abboud AR, Ali AM, Youssef T. Preparation and characterization of insulin-loaded injectable hydrogels as potential adjunctive periodontal treatment[J]. Dent Med Probl. 2020，57(4):377-384.