非酒精性脂肪性肝病的流行病学与自然史

王园园

【摘要】非洒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，现已成为发达国家和地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；流行病学；自然史

引言：非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指以弥漫性肝细胞大泡性脂肪改变为特征的临床病理综合征，不包括酒精和其他明确的肝损害因素，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH)和肝硬化。单纯性脂肪肝指肝细胞脂肪变性，无组织学损伤；Nash是指伴有炎症和肝细胞损伤的肝脂肪变性。肝纤维化不是NASH的必要条件。根据发病机制，FLD可分为原发性和继发性FLD。原发性NAFLD最常见。基本的病理生理变化是代谢综合征相关的胰岛素抵抗和氧化应激。因此，常伴有肥胖、2型糖尿病、血脂异常等代谢性疾病。继发性NAFLD和原发性NAFLD的治疗方案和预后完全不同。本文主要讨论原发性NAFLD。

一、NAFLD的发病率和患病率

NFLD（Incidence）的发病率仍不清楚，因为没有进行前瞻性研究。此外，实际发病率（prevalence）是多少，其阶段是什么还不清楚。按人群进行的研究可以更准确地确定NAFLD在一般人群中的发病率，而仅仅对肥胖问题进行尸检、住院或研究无法准确地估计NAFLD的发病率。根据可获得的信息和特定人群的选择标准，NAFLD的发病率报告各不相同。虽然可以从人群研究中获得更准确的数据，但迄今为止还没有这样的研究。达拉斯心脏病研究（基于一项针对美国一个不同种族群体的社区的人群调查）利用质子磁共振光谱仪发现，三分之一的美国成年人患有NAFLD，超过7000万人。在这项研究中，79%的纳福患者的转氨酶水平正常.因此，将肝发酵异常作为NAFLD研究中使用的指标，可能导致NAFLD水平的发病率过低。在意大利进行的一项利用肝超声检查的研究发现，成人的发病率在1/4到1/5之间。在被认为不太危险的人群中，NAFLD的发病率也达到了相当高的水平，日本的一项研究表明，在看上去健康的中年人群中，NAFLD的发病率为29%。根据我们2005年的统计，中国肥胖人口约有3亿，其中约1.2亿是患有NAFLD的人。NAFLD儿童的发病率仍不清楚：据报道，该疾病的发病率为2.6-9.6%，肥胖儿童的发病率为38-53%。NAFLD的发病率如此之高，NAFLD的临床意义可能达到肝癌的最终阶段。超声波研究发现，脂肪肝的发病率随年龄增长而增加：21岁至30岁的为12.2%，51岁至60岁的为25.5%，与代谢综合征的流行病学不同，这一比例在60岁以后开始下降。60年后NAFLD和代谢综合征的流行病学曲线因原因尚不确定而呈现差异。需要注意的是，对所有肥胖人群的超声检查发现他们都患有脂肪肝，组织学也证实了致病性肥胖患者有脂肪肝[1]。

二、NAFLD的流行病学

2016年对22个国家的86项研究进行了分析，结果显示，NAFLD的发病率为25.24%，其中北美为24.1%，欧洲为23.7%，亚洲为27.4%，中东为31.8%，非洲为13.5%，南美洲为30.5%。2014年我国公布的48例临床流行病学研究样本分析结果显示，NAFLD的发病率为T.20.09%，上述芦荟分析包括一些早期研究，目前NAFLD的发病率很可能超过这一指标。例如，2016年在上海等7个省市公布的一项研究发现，NFLD的发病率为43.3%，为12J。肥胖和2型糖尿病是NAFLD的主要危险因素，肥胖发病率分别为70%和80%。NAFLD型2型糖尿病发病率为50%和70%，并将随着肥胖和糖尿病患者数量的增加而继续上升。

三、NAFLD的自然史

研究人员首次发现，NASH可能进展为肝纤维化、肝硬化，最后死于肝癌和肾衰竭。尽管进展缓慢，儿童发病率和死亡率较低，但这种疾病的传播速度可能很快达到肝病的最后阶段，具体的传播机制尚不清楚。随着肝纤维化的发展，NAFLD的其他病理特征，如脂肪变化、炎症、肝细胞气囊型变化等，可以继续发育或消失。因此，除纤维化程度外，肝活检的其他病理特征不能用于确定NAFLD的背景.此外，尽管肝纤维化过程持续，血清转氨酶水平可能升高或维持在正常水平。

目前对NAFLD自然历史的研究较少，所研究的对象数量有限，故障或遗漏率高，限制了研究成果的传播。

在许多纵向研究中，研究人员定期对患者的肝脏进行活检，以揭示NAFLD的自然历史。纳什患者的肝纤维化指标高于单纯脂肪肝患者。大约三分之一的NACE患者在确诊后3-4年达到肝纤维化，其中超过一半的患者在治疗6年后获得肝纤维化。只有一小部分患有简单脂肪肝的人（0-8%）在16年的访问后肝纤维化进展。瑞典科学家对129例肝酶异常病例的14年访问发现，NAFLD患者的死亡率明显高于可比年龄组和性别组。与总人口相比，NAFLD患者的死亡风险增加（标准死亡率为1.34）。与NAFLD相关的死亡原因中，肝脏疾病、心血管疾病和肝外恶性肿瘤分别排在第3位和第2位，而在一般人群中，肝脏疾病排在第13位，表明肝病死亡率与NAFLD患者死亡风险增加有关。空腹高血糖、糖尿病、高年龄和肝硬化是NAFLD高死亡率的个别危险因素

[2]。

来自不同NAFLD亚型的患者有不同的自然史和临床结局.简单的脂肪肝通常有良好的预后。Dam-Larsen等人进行了109次活检，证实在16.7年内观察到肝脏脂肪变化，但没有炎症或纤维化。调查中，四分之一的患者死亡，但生存曲线仍在单纯脂肪肝生存曲线的95%可信区间内。英国研究人员对40名单纯脂肪肝患者进行了9.6年的访问，没有发现患者肝硬化或肝病相关死亡作为NAFLD进化的最终阶段有进展，因此NASH对肝硬化的预后较低，在访问后4-10年内死亡的病例占9%至26%，死亡的主要原因是肝病的最后阶段。

NAFLD的发生和发展与代谢疾病的自然历史有关.胰岛素抵抗可导致肝细胞的脂肪变化，而脂肪肝的出现可增强胰岛素抵抗，从而产生恶性循环。队列中的一项研究发现，肥胖的发展导致肝脏转氨酶升高，然后导致抗糖能力下降。此外，NAFLD还会加速其他肝病的发生和发展，如慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、出血性疾病等。

四、NAFLD与隐源性肝硬化

最近的研究表明，一部分隐性肝硬化患者患有一种无法检测的NFLD疾病。在观察NFLD患者肝硬化进展情况时，组织学检查可能不表现为肝细胞的脂肪变化，而是与隐性肝硬化相似。对隐发性肝硬化患者新陈代谢相关风险因素的研究发现，肥胖和糖尿病的发病率与NACE相似，且明显高于其他原因导致肝硬化的患者。隐性肝硬化患者中有37%至50%患有肥胖症或糖尿病。一些非糖尿病或肥胖患者（BMI<30kg>[3]。

五、小结

NAFLD已经成为世界上最常见的慢性肝疾病，随着肥胖和糖尿病的增加，其患病率有增加的倾向。现在，已知NAFLD有发展成肝硬化、引起肝疾病相关死亡等风险，但其详细的自然史并不十分明显，将来深入研究NAFLD的自然史对其预防、治疗和改善的预后具有重要意义。

参考文献

[1]蒋树林.非酒精性脂肪性肝病的流行病学和自然史[J].中国全科医学,2007,12(20):2025-2027.

[2]展玉涛,李贝,张川.非酒精性脂肪性肝病的流行病学与自然史[J].现代医学卫生,2017,01(09):645-646.

[3]陈东风.非酒精性脂肪性肝病的流行病学与自然史[J].中国肝脏病杂志社,2008,11(20):804-805.