国内仿制药产品如何开展一致性评价工作

陈韫

【摘要】 2015年10月以后，国务院发布公告，要求开展2007年10月前批准上市的仿制药一致性评价工作，至此一致性评价工作成为了全国各家药企的工作重点，是否能保住本企业的重点产品，成为了大多数企业是否能在国内市场存活的关键。本文就开展仿制药一致性评价的目的，以及做为研发人员该如何开展一致性评价工作进行阐述。

【关键词】一致性评价；参比制剂；体外评价；生物等效性实验；生物等效豁免

2015年，国家局正式开展一致性评价工作，这个消息对于中国的制药企业来说无疑是一枚重磅炸弹，意味着众多仿制药企业的大部分品种面临着淘汰的风险，除了面临产品药学质量的挑战外，大多数品种还需面临生物等效性的挑战。在多重的风险与压力下，许多企业不得不放弃市场销售不好，一致性评价难度大的品种。但这对于部分公司而言这也是一种机遇，可以在这个大洗牌的局势下，保证自身产品质量的同时抢占之前企业未开展布局的中国仿制药市场。

本篇文章主要着重介绍开展仿制药一致性评价的目的，以及做为研发人员该如何开展一致性评价工作，包括参比制剂的选择、处方工艺、体外溶出情况以及生物等效性实验对比等。

1. 开展仿制药一致性评价的目的

因仿制药不需要像参比制剂那样通过临床实验来验证产品的有效性与安全性，为

了保证用药的安全，美国、欧盟、日本等法规市场早已采用与所仿制的对照药品进行药学及生物等效性对比来评价仿制药的质量与疗效。此次国家局采取一致性评价的措施，主要是为了保证中国公民用药的有效性，提升中国仿制药的质量、疗效，规范药企开发仿制药的合理性。

2. 需进行一致性评价的药品

2016年3月化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产/进口仿制

药及原研药品地产化品种^[1]，即2016年3月以后申报的仿制药均需进行一致性评价工作。

2007年10月1日前批准上市的国家基药，口服固体制剂仿制药或注射剂仿制药，

必须进行一致性评价工作^[1]。

除在基药目录内的药物外，企业也可自行选择其他品种进行一致性评价工作，如

某一产品有三家通过一致性评价的审批，则可进入集采^[1]。

3. 研发人员如何开展一致性评价工作

3.1 参比制剂的选择

研发人员开展一致性评价的第一步就是确认参比制剂，参比制剂优选在国内外第一个上市的，与仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，且具有充分的临床数据证明其安全性、有效性的药品；最优选的情况是该品种已进口中国^[2]。优选已进口中国的参比制剂的原因是已进口中国的品种，在国内已有一定的临床使用基础，在中国人种的使用上具有安全性与有效性，其次在国内上市，利于企业去购买继而进行相关的药学及生物等效性方面的对比。如国内外第一个上市的该品种已经停产或下市，那么也可以选择国际公认的同种药物，如在美国FDA、欧盟EMA具有参比制剂（RLD/RS）地位，或者在日本JP具有对照药(Standard Drug)地位的药品。

在确认参比制剂后，如该参比制剂未在国家局参比制剂目录中公布，可向国家局一致性评价办公室提交参比制剂备案，需详细阐明选择理由。如一致性评价办公室在60个工作日内对此备案无异议，则参比制剂选择成功。若公司仿制药的剂型、给药途径与所能查到的国内外第一个上市的或国际公认的药物均不一致，也只能选择其他剂型或其他给药途径的具有参比制剂地位的药品，并向一致性评价办公室进行备案。

如无法确定参比制剂，总局建议由企业自行进行临床实验研究。

1. 2. 处方工艺及体外溶出对比

对于口服固体制剂，在确认参比制剂后，需确认原料药的BCS分类并初步考察自制品、参比制剂在pH1.2、pH4.5、pH6.8三种溶出介质中是否能达到快速溶出。

最好做初步的体外溶出对比，考察自制品种与参比制剂是否为快速溶出药物，了

解自制品种在pH1.2、pH4.5及pH6.8三种介质中的溶出与参比制剂是否存在差异。如两者之间存在较大差异，比对处方。参比制剂中所用的辅料成分一般会在说明书中列出，根据各辅料的作用原理与自制品进行比对，可替换掉差异较大的辅料。也可根据分析方法拆方，获得参比制剂中各辅料的大致比例。为了降低生物不等效的风险，应尽量与参比制剂做到处方种类及用量等同。参比制剂的工艺也可根据其审评报告或所用辅料进行推断，对于可行的工艺应尽量均进行尝试，如湿法制粒、直接压片、干法制粒等。

口服固体制剂的体外溶出对比为何如此重要？根据CFDA发布的《人体生物等效性实验豁免指导原则》，满足下表条件的可以不用做体内生物等效性实验，直接通过体外溶出对比来证明自制品与参比制剂一致。

表1：生物等效性实验豁免条件^[3]

BCS分类	溶解性	渗透性	溶出情况*3	辅料情况
BCS Ⅰ	高*1	高*2	30min溶出≥85%	无任何影响API吸收的辅料
BCS Ⅱ	高	低	15min溶出≥85%	辅料种类应与参比制剂完全，且用量相似

*1：本品原料在pH1.0~6.8（≤250ml）的水溶性介质中完全溶解

*2：本品原料在体内吸收≥85%，且胃肠道稳定性较好

*3：三种介质下的溶出，包括pH1.2、pH4.5、pH6.8

对于不满足上表要求的品种，除生物等效性研究外，也需将自制品种与参比制剂进行体外溶出对比，保证体外溶出基本一致。

3.4 生物等效性研究

生物等效性研究是将参比制剂、自制产品由人类受试者服用后，不同的时间点采

血检测血液中的药物浓度，收集所有数据后，可得出参比制剂、自制品的相关药代动力学参数，如Cmax（药物体内达峰浓度）、Tmax（药物体内达峰时间）、AUC（浓度-时间曲线下面积），将两者的上述参数进行对比，如果自制产品与参比制剂相比在85%~120%范围内，则认为两者生物等效。

一般情况下，在生物等效性实验之前，我们需要查阅资料，指导我们确定实验中受试者的例数、血清取样还是血浆取样、给药剂量、采血时间点、药物清洗期等。

可在FDA官网，EMA官网上检索相关药物的生物等效性指导原则，在日本橙皮书上检索在日本申报的仿制药做的生物等效性实验数据，包括例数、剂量、检测时间、分组情况、参比制剂和自制产品药代动力学参数具体检测值等。

当然，生物等效性实验方面的资料不局限于以上三种，如果想让信息更加完整，可以到国内外数据库中查阅文献，如知网、Elsiver、Clinicaltrails等。

4. 总结

本文就仿制药一致性评价的要求及具体实施步骤进行了简单阐述，在实际工作中

还涉及到很多非常细节的任务，比如分析人员需要对以往的原料药、产品质量标准进行升级，制剂人员需要对老旧的不合理的生产工艺及处方进行优化并满足后续生产的需要。医学注册部则需要对国外参比制剂购买申请一次性进口批件，并对生物等效性实验进行备案等等。

以上这些工作，国家NMPA出具了一系列的指导原则，企业可借鉴参考。对于企业而言，在本身时间紧迫成本消耗大的前提下，加大了通过一致性评价任务的困难性。但从好的方面想，我们如果能把产品质量做好，越来越多的产品通过一致性评价，在保证产品质量与参比制剂等同的前提下，通过集中带量采购降低销售价格，对于患者而言也是一次福音。

参考文献

[1] 总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）

[2] 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

[3] 人体生物等效性实验豁免指导原则

[4] 总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答