2型糖尿病下肢动脉硬化危险因素分析

何杉 1 , 王镁 2

1100322辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

摘要：下肢动脉硬化性疾病（Arteriosclerotic disease of the lower extremity,LEAD），是2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）慢性并发症大血管病变的一个小分支，其危险因素有很多，控制不佳可能导致病情严重进一步发展成糖尿病足。2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的发生是众多危险因素共同作用的结果。本文收集近5年左右与2型糖尿病合并下肢动脉硬化相关文献做一分析，有助于提前控制病情发展，减少病人痛苦，为临床提供帮助。

关键词： 2 型糖尿病；下肢动脉硬化；危险因素

Risk factors of lower extremity arteriosclerosis in type 2 diabetes mellitus

Shan HE ¹ MeiWANG ²

1 Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Liaoning Shenyang 110032 China

2 Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Liaoning Shenyang 110032 China

Abstract: Arteriosclerotic disease of the lower extremity (LEAD) is a small branch of macrovascular disease, a chronic complication of type 2 diabetes (T2DM). It has many risk factors and may be poorly controlled. lead to the further development of the disease into diabetic foot. The occurrence of lower extremity atherosclerosis in type 2 diabetes is the result of the combined action of many risk factors. This article collects and analyzes the literature related to type 2 diabetes mellitus combined with lower extremity arteriosclerosis in the past 5 years, which is helpful to control the development of the disease in advance, reduce the pain of patients, and provide clinical help.

Key words: type 2 diabetes mellitus; lower extremity arteriosclerosis; risk factors

1. 前言

下肢动脉硬化性疾病是指下肢动脉粥样硬化导致动脉管腔狭窄甚至闭塞, 使下肢组织出现慢性或急性缺血症状的疾病^[1]。早期没有明显表现，随着腿部动脉由于血供障碍而引起主要表现为：下肢发凉、麻木和间歇性跛行，严重者可有持续性疼痛，下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失，可随病情的进展发展为下肢动脉硬化闭塞症。本文探讨2型糖尿病合并下肢动脉粥样硬化病变原因，一方面与遗传、年龄、性别等不可控因素相关，另一方面与吸烟、血压、血脂、血糖、血尿酸其他致病因子等关系密切。

二、影响下肢动脉硬化危险因素

2.1遗传、年龄、性别

遗传、年龄、性别都是下肢动脉硬化性疾病不可控因素。研究^[]发现血管紧张素转换酶基因插入或缺失的多态性与T2DM患者LEAD的发生存在相关性。糖尿病遗传背景（内皮功能改变）是T2DM患者LEAD发生的独立因素^[3]。在新发现的2型糖尿病人群中，LEAD的发生率随着年龄的增长而显著增加^[4]，男性患者下肢动脉斑块形成的风险是女性患者的3倍之多^[5]。

2.2吸烟

流行病学^[5]表明，吸烟可使下肢动脉粥样硬化的风险增加2到6倍，间歇性跛行的风险增加3到10倍。吸烟是影响下肢动脉硬化可控因素之一，也是关键因素之一^[6]。香烟烟雾中存在很多半醌类、氢醌类、苯二酚，氢氰酸，丙烯醛和其他酮类（例如丙酮）等焦油物质，可以通过促炎性细胞因子和焦油物质的产生来介导炎症，从而引起严重的氧化应激。因而许多化学物质会通过氧化应激以致血栓形成，栓子附着在血管壁，影响血管功能，以致动脉粥样硬化(Atherosclerosis.AS)形成

^[7][8]。朴龙等^[9]调查发现下肢动脉硬化患者对香烟的危害认知程度往往不够，应该告知患者吸烟与下肢动脉硬化具有密切联系，提升患者对吸烟影响身体及病情具有潜在的危害的意识。

2.3 血糖、C肽、糖化

宁光等^[10]发现中国18岁以上成年人的糖尿病患病率>11.6％，糖尿病的高危人群>50.1％，糖尿病大血管疾病患病的风险是非糖尿病患者的2-4倍。 此外，李咏泽等发现2007-2017近十年中国成年人口糖尿病患病率上升。患有复杂大血管疾病的2型糖尿病患者通常会患上更广泛的更严重疾病，并且发病年龄更早。糖尿病的发生与体内胰岛素密切相关，但胰岛素除了调控血糖，还影响脂肪和蛋白质的代谢，当机体处于高糖状态，血液中的含糖量升高导致脂代谢受损，然后脂质沉积形成硬化斑块。现代研究^[12]表明胰岛素原在裂解过程中产生的胰岛素和C肽，可以通过C肽的测量反映胰岛素水平，进而可以反映胰岛细胞的功能状态。国外有研究显示^[11][12]C肽与糖尿病血管并发症有关，其机制为ROS（reactive oxygen species）的产生和Ca2+超载参与了多种细胞死亡机制，包括高糖诱导的细胞凋亡。目前有关C肽与下肢血管硬化病变研究较少，生理机理还需探究。研究也证实^[13];2型糖尿病患者症状性PAD的解剖分布随诊断时糖化血红蛋白水平的不同而有显著差异，在成人糖尿病人群中，PAD症状的发生率和严重程度与HbA1c水平的升高有关，下肢截肢率与糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高相关。

2.4 血脂异常

2型糖尿病伴下肢动脉硬化与血脂异常也是紧密相连,血脂异常主要表现在总胆固醇（TG）、甘油三脂（TC）、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)。国内外^[14][15]研究报道，2型糖尿病患者的下肢动脉病变的发生与高水平的LDL-C和TG等血脂异常有关。Yang SL、Rosoky RM^[16][7][14]等发现糖尿病动脉疾病患者比无糖尿病的患者有更高的截肢风险。在动脉硬化发展中，LDL- c，特别是LDL的氧化修饰(Ox-LDL)占有独特地位。Ox-LDL灭活NO，抑制eNOS54的表达和解偶联。Ox-LDL与低密度脂蛋白受体-1 (LOX-1)的结合通过激活NADPH氧化ase55，立即增加ROS的形成。糖尿病通常伴有LDL和ROS升高。ROS引发脂质过氧化，从而导致DM58中Ox-LDL的增加。糖尿病Ox-LDL升高促进了糖尿病动脉粥样硬化的进展。同时，除了有效控制血糖的治疗方法外，还应注意控制加强对患者血脂指标的监测，并预防糖尿病，因此有必要提供及时有效的血脂异常治疗^[14]。

2.5 血尿酸

尿酸是由嘌呤氧化形成的，而尿酸的增加也是人体内嘌呤物质代谢的障碍。大多数尿酸产生于自身肝脏，少数来源食物,三分之二的尿酸经肾脏排泄剩余三分之一由肠道排泄，T2DM患者常存在尿酸代谢异常。国外学者^[16]发现黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是参与嘌呤代谢的重要酶，催化次黄嘌呤向黄嘌呤的转化并进一步催化黄嘌呤向尿酸的转化。可能由于XOR的表达和活动会增加下肢组织缺血缺氧，这或许可以解释高血尿酸对下肢动脉的影响比对其他部位的动脉的影响更大。

2.6 血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2）、与同型半胱氨酸（Hcy）25羟维生素D[25(OH)D]等

作为炎症反应的新介体血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），它由淋巴细胞、单核细胞-巨噬细胞分泌，可水解LDL-C上的氧化卵磷脂，参与细胞内磷脂转运，修复细胞膜并促进神经递质的释放，促进炎性反应发生，直接参与AS形成。多项研究^[18][19][20]发现，机体发生炎症反应后，LP-LPA2水平趋于升高，加速血小板活性物质的释放，引起粘附和凝集，并导致动脉粥样硬化。证实血清Lp-PLA2是PAD的独立危险因素^19]。

同型半胱氨酸（Hcy）是一种破坏血管的氨基酸，升高的Hcy可破坏患者的血管内皮细胞并激活体内的凝血系统，引发血管炎症导致AS。高水平Hcy与AS性心脑血管疾病密切相关，血清Hcy水平每增加5µmoL/L,AS发生率增加60%～80%^[21][22]。CysC（半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C）,研究表明高水平CysC是DM足病程进展的独立危险因素，升高的CysC通常伴随着超敏C反应蛋白的增加，该蛋白通过抑制Hcy酶来提高Hcy水平，并与高UA和其他炎性物质协同作用，损害葡萄糖代谢和应激，导致LEAD加剧氧化过程,这项研究表明CysC和Hcy水平与LEAD和严重程度呈正相关^[23]。

25羟维生素D[25(OH)D]是一种脂溶性维生素，其主要机制是患者长期高糖状态导致渗透性利尿，钙磷代谢紊乱，钙离子沉积引起内皮细胞损害，促进血管钙化，形成动脉硬化^[18][24]。Dai J^[25

^]等研究证实25(OH)D与糖脂代谢及胰岛素分泌有密切联系, 糖尿病患者的维生素D水平明显低于非糖尿病患者，25(OH)D可以改善血糖控制，25(OH)D水平越低，动脉硬化程度越严重，两者之间存在负相关。25(OH)D对T2DM及大血管并发症的发生发展起重要作用。

丁玉兰等^[29]发现脂联素（APN）可以与特定受体结合抗炎和抗AS，参与2型糖尿病下肢血管病变的发生。何汉琴^[30]等研究证实血清成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)是下肢动脉粥样硬化的影响因素并参与下肢大血管病变。刘景贞^[31]等学者发现纤维蛋白原可直接破坏血管内皮细胞，吸附在红细胞表面，增加血液黏度，促进血小板聚集，进一步促进血栓的形成，纤维蛋白原也是 T2DM 患者下肢动脉粥样硬化的独立危险因素。OPG属于一种骨代谢细胞因子,2型糖尿病患者血浆OPG水平明显偏高，血清骨保护素与下肢血管疾病之间存在显着的正相关。 在2型糖尿病中，血清骨保护素水平越高，下肢的血管疾病越严重^[32]。

2.7 高血压、糖尿病病程

Hurtubise等^[26]发现原发性高血压与AS的发生呈比例增加。持久的高血压状态,增加氧化应激，破坏血管平滑肌细胞的内皮和内膜，导致细胞增殖，血管重塑，细胞凋亡和细胞通透性增加，同时增加与单核细胞将单核细胞分化为巨噬细胞，无法控制地吸收氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞，并促进血管内皮中斑块发展的加速，最终，发生了动脉粥样硬化^[27]。韩孟冉、叶睿等^[28][27]研究发现在400名T2DM患者中高龄、性别、吸烟史、BMI、高血压病史，及糖尿病病程都是发生下肢AS的危险因素，尤其是糖尿病病程越长，AS的发生率越高。

三、讨论

2020年ADA诊断标准糖尿病患病率12.8%^[33]，糖尿病在中国人口发病率正在迅速上升。中国大陆糖尿病患病人数估计为1.298亿(其中男性7040万，女性5940万)^[34]目前根据众多调查LEAD的发生与遗传、年龄、性别等不可控因素有关，更与上述多种因素共同参与的结果。通过对致病机制的了解，有助于提升对下肢动脉硬化的正确认识，可以提升诊断准确性，以及对下肢动脉硬化无症状糖尿病患者的关注，可以提高糖尿病患者的生活幸福感和生存质量。同时糖尿病患者应该首先戒烟，从可控因素下手，适当的身体锻炼，配合控制血压、血脂、血糖等，降低体重指数，减少下肢动脉硬化发生，减少糖尿病足发生，提高患者生存质量。

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中图分类号：R587.1

通讯作者：王镁（1964）女，主任医师，研究生导师，辽宁中医大学附属医院，从事中医治疗内分泌代谢疾病的应用基础研究与临床研究，Tel:[phone] E-mail: [e-mail]

第一作者：何杉，女，2019级在读硕士研究生，辽宁中医药大学 沈阳（ 110032），从事中医治疗内分泌代谢疾病的应用基础研究与临床研究，Tel：[phone] E-mail: [e-mail]；