国外已上市药物注册申请中药理毒理文献资料选择研究

杨华 冯琦

摘要：本文在明确药理毒理文献重要价值的基础上，进一步对于国外已上市药物注册申请展开研究，通过具体对文献资料选择进行分析，确保该类药物能够顺利完成注册，能够在有效丰富我国药物品种的同时，促进我国医疗事业可持续发展，以供参考。

关键词：药物国际注册；中药理毒理文献；文献资料

引言：长期以来，针对没有在国际注册并且销售的药物，往往存在知识产权保护不足的问题，而这也是当前新药研发的重要课题。为有效保障药物顺利在国际完成注册工作，需要工作人员切实落实药理毒理资料审核工作，并在明确取代范围的基础上，以药物具体特点出发，完成资料收集、选择工作，并做好相应的分析工作，确保药物能够有效完成注册。

1.药理毒理文献资料重要价值

药理毒理研究在新药研发、评价中十分重要，而该项工作主要以筛选化合物作为重点，建立在有效化合物筛选基础上，能够确保为临床试验设计提供准确的资料以及依据。而药理毒理文献具有取代试验研究的作用。相关研究表明，在发达国家，已经上市药物基本已经具备了较为完善的非临床、临床试验，并且已经借助文献方式对药物的各项信息进行了公布^[1]。因此，通过广泛收集药物相关研究文献，并对文献展开深入分析，能够进一步实现对药物的安全性、有效性评估，进而了解药物在临床试验者中的优势以及风险，对于药物研发、上市具有重要意义，能够在最大程度上降低药物研发、上市成本，有效促进医疗事业长效发展。同时，因为药物没有开展完整、全面的临床试验，在上市前，药物往往需要接受人体药动力学试验以及相关临床试验，保障药物在国际应用的有效性。但是因为当前临床试验探索性研究相对不足，因此，需要医务人员广泛收集药物在国外的研究报告以及相关文献，建立在准确药理毒理信息分析基础上，确保能够为临床试验的开展提供依据，使药物能够得到更加准确的评估，有利于药物顺利完成注册、申请工作，并进一步为国际医疗事业发展提供保障^[2]。

2.药理毒理文献选择

相关研究表明，国外上市药物，在物质基础方面具有一致性，而在实际注册申请环节，这一性质也成为药理毒理文献对试验资料进行取代的重要条件。受到多方面因素影响，包括路线、工艺等，新药可能与文献中描述存在一定的差异，这主要体现在成分含量、处方、工艺等方面，而这也会对药物使用有效性造成一定的影响，甚至会严重影响药物使用安全性。由于文献无法对申报药物具体特点进行反映，因此，无法作为试验资料代替资料。

以国外上市药物作为研究重点，对于注册申请工作而言，工作人员应切实提高对药物药理毒理文献筛选的重视度，要求文献资料应明确描述药物的作用以及具体目的，确保文献能够为注册申请提供依据。在实际工作中，可取代文献主要包括三类，下文进行具体介绍。

在实际工作中，非临床研究文献作为取代资料较为常见，属于一种直接提交方式，在筛选过程中，只要文献属于合乎规范的非临床研究文献，并且内容与申报资料要求相符，均可算入到注册申报资料范围内。在具体选择过程中，工作人员应对非临床研究文献展开研究，并进一步对受试物进行分析，并判断其与申报产品之间是否具有一致性。例如，如果本次注册申请药物为异构体药物，则不需要选取消旋体相关文献资料。同时，在支持申请临床资料中，还需要进一步包括给药信息、动物试验等内容。另外，工作人员还需要进一步结合基础理论文献，完成药物深入分析工作，进而实现对药物注册价值的评估，明确药物检测指标与临床有效性之间的关联，否则即视为动物模型低于体外试验模型价值。另外，在实际申报资料中，基础理论研究资料也成为重要的补充内容，但是不可独立作为注册资料使用。

药理毒理研究主要围绕药物安全性以及有效性展开。在药物已经上市于国外的情况下，多说明药物已经接受临床试验在安全性以及有效性方面的评估，并已经受到国外临床的认可。与非临床研究相比，国外临床研究文献通常能够为药物注册申请提供更加全面的用药信息，因此，可将该部分文献作为药理毒理试验资料的替代资料。但是，在这一过程中，需要注意的是，受到试验周期以及伦理学等相关因素影响，在临床试验中，往往无法有效体现药物的部分毒性以及致癌性，因此，上述研究项目无法以临床试验文献作为替代资料在注册申请中使用。

在完成文献选择后，工作人员在提交过程中，应密切关注文献的主要研究目的，并了解受试者入选标准，前者与后期临床试验设计方案的制定密切相关，而后者要求应与工作人员申请试验保持一致，以免无法对将要申请临床试验提供有效依据。

同时，以药物有效性研究作为重点，可坚持双盲法等试验原则。但是因为受到特殊因素影响，将会导致药物无法适用于大部分人群，因此，要求试验应在多个试验中心展开，某药物治疗疾病观察相关文献因为具有一定的特定性，因此，无法作为药物申请资料。为确保文献信息能够充分证实药物使用安全性，应重点关注临床试验的样品数量，该项资料与药物不良反应密切相关，两者主要呈正比关系，即在样本量数量较高的情况下，更有利于发现药物不良反应情况。以该角度出发，在样本量的影响下，很多国外研究无法对药物安全性进行全面证实，因此，在实际注册申请过程中，无法作为单独文献资料使用。除此之外，考虑到药物使用安全性，要求药物用药信息应保持与临床试验相一致，特别是在用药途径方面。在实际注册过程中，综述文献也可以作为替代资料使用，但是要求该类综述文献应为权威学术刊物，并且文章内容包含药物的安全性以及有效性研究。另外，还要提高对药物上市说明书信息的重视度，并提取相关信息作为资料使用。

即使治疗同一种疾病，新药也存在不同特点，因此，在实际注册过程中，资料选择也同样存在一定的特殊性，这将会导致注册标准难以统一的情况出现，例如，某些国外上市药物在长期使用过程中发现存在安全性的，但是因为上市时间较长，无法有效评估临床用药现状，导致相关文献资料难以有效作为注册资料使用，需要进一步展开针对性研究。另外，药物上市国家的制度、评估标准也会对我国工作人员评估判断产生一定的影响，因此，工作人员在实际申请过程中，应综合考虑多方面因素，确保能够选择出准确的文献资料，并予以提交，实现对药物的准确评估，并顺利完成注册申请工作。

结论：综上所述，通过深入对国外上市药物的注册申请展开研究，并合理作为药理毒理文献选择工作，能够准确实现药物评估工作，并进一步为药物国际注册申请提供依据，确保药物能够顺利在国际注册完成，有利于进一步丰富临床药物种类，可有效推动临床医疗事业有效发展。

参考文献：

[1]张若明,卓宏.国外已上市药物注册申请中药理毒理文献资料的选择[J].中国新药杂志,2019(22):1826-1827.

[2]黄芳华,李建荣.新旧法规中有关中药新药药理毒理方面要求之比较[J].中国中药杂志,2019(03):96-99.

姓名:杨华（1993.10），性别:女，籍贯 山东济宁 学历本科，毕业于济宁医学院，现有职称助理工程师，研究方向 国际药品注册