橙皮苷对去卵巢骨质疏松症大鼠模型的影响机制探讨

义明东，唐新桥，张强，谭谈

摘要：绝经后骨质疏松症（PO）是与绝经相关的雌激素戒断相关的主要健康问题之一，当前的研究发现，橙皮苷是芸香科柑橘属植物果实中（如柑橘等）提取出来的生物活性物质，对于绝经后骨质疏松症存在一定的药理作用；通过建立摘除双侧卵巢诱导骨质疏松的大鼠模型，比较橙皮苷及安慰剂对去卵巢骨质疏松症大鼠模型的骨质疏松相关指标；可探讨橙皮苷对绝经后骨质疏松的作用机制。本文就这一研究现状做一综述。

关键词：橙皮苷；绝经后骨质疏松；氧化应激；炎症；破骨细胞

Study on the mechanism of hesperidin on ovariectomized osteoporosis rat model

Yi Mingdong，Tang Xinqiao，Zhang Qiang, Tan Tan

（Xiangtan City Central Hospital Department of Orthopedics）

Abstract: Postmenopausal osteoporosis (PO) is one of the main health problems related to menopause-related estrogen withdrawal. Current research has found that hesperidin is extracted from the fruits of citrus plants in the Rutaceae family (such as citrus, etc.) The biologically active substances released have certain pharmacological effects on postmenopausal osteoporosis; by establishing a rat model of osteoporosis induced by removal of both ovaries, comparison of hesperidin and placebo on osteoporosis-related indicators of ovariectomized osteoporosis rat models; the mechanism of hesperidin on postmenopausal osteoporosis can be explored. This article summarizes this research status.

Keywords: Hesperidin; postmenopausal osteoporosis; oxidative stress; inflammation; osteoclasts.

绝经后骨质疏松症是特指因人体内雌激素水平下降，导致骨头脆性增加，从而易于发生骨折的一种骨病；其极易被忽视，导致诊断及治疗不及时；绝经后骨质疏松症的发生机制及治疗方式存在多种角度，而这些药物均有各自的代谢特点及适用人群,有的药物还伴随一些特殊的不良反应。橙皮苷是一种生物活性物质，指芸香科柑橘属植物果实中（柑橘等）主要的黄酮类化合物，同时也是其主要药效成分，当前研究发现，橙皮苷对于绝经后骨质疏松症存在多方面作用，而暂时并未发现其有明显的副作用，目前橙皮苷越来越多的应用于绝经后骨质疏松症的辅助治疗，而其作用机制是今后研究的重中之重。

1 抗氧化作用

橙皮苷可以预防多种超氧化物对组织造成损害，从而预防和治疗相关疾病^4]。橙皮苷能

够减弱过氧化氢、脂多糖、四氯化碳等化合物诱导的组织损伤能力，抑制上述化合物引起的体内抗氧化剂/氧化剂水平升高，使机体抗氧化状态恢复到接近正常。此外，橙皮苷还可以通过激活Keap1-Nrf2- ARE信号通路，上调GSH水平和抗氧化酶的表达程度，增强机体的抗氧化防御能力。

作 者单位：411100 湘潭市，南华大学湘潭市中心医院骨科

作者简介：义明东（1995-），男，硕士研究生，医师，研究方向：骨质疏松

氧化应激反应可使超氧化物（活性氧及活性氮）在体内大量聚集^[4]。目前通过大量研究显示：氧化应激能加速骨细胞凋亡，造成骨重建功能下降，增加骨质疏松发病率。其中活性氧主要包括超氧阴离子和过氧化氢等^[25]；活性氮主要包括氨和氮氧化物等^[18]。这些高活性分子直接或间接与关键信号分子相互作用，启动多种信号通路，进而引起心血管疾病、骨质疏松症等多种疾病的发生发展^[4]。雌激素能通过参与氧化应激反应，起到加强骨形成，抑制骨吸收的作用；绝经后妇女，体内雌激素水平开始进行性下降，其抗氧化应激作用逐渐降低，机体内相关的氧化酶活性增加，如过氧化氢酶CAT等，导致体内产生的超氧化物不能及时被去除，从而诱导氧化应激的发生

^[27]，导致骨质疏松发病率升高。

2 抗炎作用

橙皮苷是一种具有优秀抗炎功能的生物活性物质。刘蕊^[4]等认为橙皮苷主要通过抑制Txnip/NLRP3等多种炎症相关的信号通路起到一定的抗炎作用；Ma等[22]发现橙皮苷能阻碍

NF-κB通路和相关炎症因子的生成；李荣^[42]通过研究发现7，3'-二甲氧基橙皮素能够通过减少炎症介质的释放、促进抗炎细胞因子的产生。

炎症反应可产生多种炎症分子，对机体造成一系列损伤^[4]。炎性因子大多数能提升骨吸收能力，破坏骨重建平衡，导致骨脆性增加，增加骨质疏松发病率。当前研究表明,雌激素水平降低一是能产生各种促炎因子如NF-kB、TNF-β等；二是能在一定程度上减少分泌细胞的凋亡,可促进破骨细胞的发育^[18]。彭涛^[25]等研究表明TNF-α是抑制骨形成、诱发骨质疏松的主要炎症因子，TNF-α水平与雌激素水平呈负相关关系。Tural^[40]等发现绝经后骨质疏松症的老年女性应用选择性雌激素受体调节剂后，与对照组进行对比，其骨密度有着明显的提升，且机体血清中的各种炎性因子水平有着明显的降低。智信^[18]等认为白介素是体内具有多方面作用的一种活性分子,具有促进骨吸收的功能。

3 抑制破骨细胞分化

破骨细胞在体内主要起到调控骨吸收的作用^[3]。破骨细胞功能的过度增强会破坏骨重建水平的平衡，是骨质疏松症的一大重要发病机制。李晓峰等通过文献证明可通过刺激RANKL/RANK信号通路，来达到促进破骨细胞形成和分化的目的^[3]；绝经后因为雌激素的进行性下降，其抑制破骨细胞活性的作用逐渐降低，从而骨吸收作用逐步大于骨形成，从而引起骨密度(BMD)降低和骨头微细结构发生破坏，最终演变成骨质疏松症。破骨细胞活性升高或破骨细胞分化是绝经后骨质疏松重要发病机制，当前大量研究表明橙皮苷可通过抑制破骨细胞对绝经后骨质疏松产生作用；谭桢^[3]等研究证明橙皮苷能通过影响RANKL/RANK信号通路，有效的抑制接下来一系列的蛋白级联反应，从而间接的抑制破骨细胞分化；王雅冰^[1]等研究表明，川陈皮素即橙皮苷，存在抑制诱导分化破骨细胞的作用，可以通过减少RANKL刺激下的p38MAPK磷酸化水平，引起破骨细胞下游转录因子的激活，最终控制骨吸收。

4 调节肠道菌群

肠道菌群稳定对于人类自身的健康及生活质量有着不可或缺的作用，一旦缺少会引起心血管疾病、骨质疏松等多种疾病。而绝经后骨质疏松另一发病机制在于绝经后由于雌激素水平降低而导致肠道菌群紊乱；姚毅^[5]等研究表明肠道菌群紊乱能升高肿瘤坏死因子β(TNF-β)等炎性分子指标，加速骨吸收，影响骨重建平衡功能；而应用有益菌群可以有效的降低体内炎症因子数量，最终可降低骨质疏松发病率。李玉山^[37]等认为橙皮苷对污染食物有着广谱抗菌作用，而且经过热处理的橙皮苷仍有抑菌活性。而橙皮苷可通过抑菌作用选择性清除肠道有害菌群调节肠道菌群紊乱，李玉山^[37]等认为橙皮苷对于胃肠功能存在兴奋作用；橙皮苷也可通过这一机制调整肠道生态环境，使其适应肠道有益菌群的生长，一定程度上可改善肠道菌群紊乱。

5 增加维生素作用

维生素E是最具代表性的脂溶性维生素，也是一种天然抗氧化剂，是人类生命活动中必不可少的物质，不仅具有显著的抗氧化、增加免疫等功能，而且还具有促进骨形成、抑制骨吸收的功能，定期适量补充维生素E有利于骨质疏松的预防与治疗^[39}。维生素E可使成骨细胞降低甚至免受氧化应激带来的损伤；维生素E可通过增加雌激素水平而间接促进骨形成，可在一定程度上对抗绝经后女性雌激素水平的进行性下降；可降低绝经后骨质疏松发病率。维生素C是一种水溶性维生素，维生素C存在保护其它抗氧化剂的作用，如维生素E等。李玉山^[37]等认为橙皮苷能提高肾上腺、脾及自细胞中维生素C的含量，改善一系列由于维生素C缺乏导致的疾病。目前对于橙皮苷增强维生素作用机制对于绝经后骨质疏松的具体意义还有待进一步的研究。

6 总结与展望

绝经后骨质疏松症（PO）是与绝经相关的雌激素戒断相关的主要健康问题之一；目前绝经后骨质疏松发病率逐年上升；目前临床上主要使用降钙素、双膦酸盐类等药物用于其治疗，但当前药物都对机体有或多或少的副作用，而橙皮苷是一类生物活性物质，目前暂未发现对人体存在明显副作用；而当今相关研究中发现橙皮苷存在多种机制对去卵巢骨质疏松症大鼠模型产生影响。在以往的研究中，我们已经发现橙皮苷的部分机制；因此，在当前基础上发现橙皮苷的更多作用于绝经后骨质疏松的机制是今后实验努力的方向。

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