拉考沙胺添加治疗小儿不同类型难治性癫痫疗效观察

王三萍 1 陈永前 2 祁俏英 1 赵淑珍 1 罗璇 1

【摘要】目的：观察拉考沙胺对小儿难治性癫痫的疗效和耐受性。方法：回顾分析我院及甘肃省儿童医院2019年3月到2020年9月就诊4-16岁难治性癫痫儿童62例，添加拉考沙胺治疗3个月以上，观察其有效性和耐受性。结果：开始服用拉考沙胺平均年龄为9.2岁。其中28名儿童患有局灶性癫痫；19名全面性癫痫，15名为慢波睡眠期电持续状态（ESES）。局灶性癫痫组患儿17例有效，全面性组7例有效，睡眠期电持续状态组8例有效，只有2例SMI减少50%以上。不良事件4例(9.5%)，常见的不良事件是嗜睡、头痛、头晕、恶心和呕吐，均为轻微表现，。结论：总之拉考沙胺对药物难治性癫痫有效，具有较小的不良反应，可以为儿童难治性癫痫药物治疗提供新的选择。

关键词：儿童；拉考沙胺；难治性癫痫

Observation on effect of lacosamine addition in the treatment of refractory epilepsy with different types of drugs in children

Wang Sanping ¹ Chen Yongqian ² Qi Wenying ¹ Zhao Shuzhen ¹ Luo Xuan ¹

(1 Department of Pediatrics, Gansu Provincial People's Hospital; 2 Gansu Provincial Children's Hospital 730000)

[Abstract] Objective: To observe the efficacy and tolerance of racoxamide in the treatment of intractable epilepsy in children. METHODS: 62 children with refractory epilepsy aged 4-16 years who were admitted to our hospital and Gansu Children's Hospital from March 2019 to September 2020 were retrospectively analyzed and treated with galacoxalamine for more than 3 months to observe its effectiveness and tolerance. Results: The mean age of lacosamine initiation was 9.2 years. 28 of the children had focal epilepsy; Nineteen patients had full-scale epilepsy, and 15 had slow-wave hypnotic state (ESES). It was effective in 17 cases of focal epilepsy group, 7 cases of comprehensive epilepsy group and 8 cases of continuous state during sleeping period. Only 2 cases had a 50% reduction in SMI. Adverse events occurred in 4 cases (9.5%), and the common adverse events were somnolence, headache, dizziness, nausea and vomiting, all of which were mild. Conclusion: In conclusion, lakosamide is effective in the treatment of drug-resistant epilepsy with less adverse reactions, which may provide a new choice for the treatment of drug-resistant epilepsy in children.

【Key words】: children; Lacosamine; Refractory epilepsy

癫痫为小儿常见的慢性神经系统疾病，大部分癫痫患儿预后较好，然而仍有20%-30%发展为药物难治性癫痫。目前药物治疗是最基本的治疗措施，国外文献报道拉考沙胺对难治性癫痫患儿具有良好的疗效和耐受性。拉考沙胺于2018年底进入中国市场，目前国内小儿难治性癫痫报道很少，本研究旨在了解拉考沙胺对药物对不同类型难治性癫痫及睡眠期电持续状态的作用疗效及耐受性。

1对象和方法

1.1研究设计

本方案采用临床治疗前后对照方法设计。

1.2病例选择

回顾性分析2019年3月至2020年9月甘肃省人民医院医院及甘肃省儿童医院诊治的难治性癫痫患儿62例为研究对象，诊断与入选标准符合难治性癫痫的诊断标准^[1]，2种或2种以上药物治疗无效，入院治疗前2个月内发作癫痫次数≥2次者。年龄4-16岁，用药前取得患儿及家长/合法监护人的同意。排外心脏疾病，肝肾功能损害者。其中局灶性癫痫组28例，包括颞叶11例，额叶8例，多灶性9例；全面性癫痫组19例；慢波睡眠电持续状态组15例，经过丙戊酸钠，左乙拉西坦，激素等治疗无效。

1.3药品

拉考沙胺，每片50mg或100mg，生产厂家Aesica Pharmaceuticals GmbH。

1.4治疗方法

1.4.1对纳入患儿予以拉考沙胺2mg/kg.d，口服治疗，逐渐加量，至4-8mg/kg.d。3月观察有无不良反应，治疗效果及脑电图检查结果。

1.4.2疗效判定标准 根据文献^[2]标准进行评判，显效：经过干预以后，临床症状完全缓解 ,癫痫发作次数减少>70%；有效：癫痫发作次数减少在 30%~70%, 临床症状得到一定改善；无效： 患者的相关效果没有达到上述标准。

ESES脑电图治疗反应分为三类^[3]，显效：棘波指数（SWI）减少＞50％；有效：SWI减少＜50％; 无效：SWI减少无变化或增加。

1.5统计学方法　采用SPSS17软件进行统计学处理， 计量资料以ｘ±ｓ表示，行ｔ检验，计数资料采用χ2检验，Ｐ＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料

研究共纳入拉考沙胺添加治疗患儿62 例，男 35 例，女 27 例，年龄 4.1-16.2岁，平均年龄（9.2± 4.15）岁。其中局灶性发作28例，全面性发作19例，ESES15例，病因出生时窒息患儿7例，脑发育不良8例，颅内出血3例，脑炎后遗症4例，基因异常3例，原因不明37例。

2.2不同发作形式治疗前后疗效比较，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。

在局灶性癫痫患儿中，癫痫发作频率明显减少者7例（27.8％），无明显减少11例（33.3％），全面性癫痫的儿童中，发作频率明显降低的有2例（10.5％），改善不明显12例（42.8％）。慢波睡眠电持续状态癫痫发作频率明显降低的有6例（40.0％），无改变的有5例（33.3％）。三组患儿总有效率58.1%，分别见表1。

表1不同发作形式及类型癫痫治疗前后疗效比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率
局灶性癫痫组	28	7	12	9	67.8%
全面性癫痫组	19	2	5	12	36.8%
ESES组	15	6	4	5	66.7%
总数	62	15	21	26	58.1%

2.3不同病因患儿治疗效果对比，症状性癫痫组治疗总有效率低于不明原因癫痫组，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05），见表2。

表2拉考沙胺对不同病因癫痫患儿治疗效果比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率
不明原因组	37	11	16	12	72.9%
症状组	25	4	5	14	36.0%

2.4脑电图改善情况

局灶性癫痫组及全面性癫痫组脑电图改善情况与患儿的发作频次和症状改善相关，ESES组经治疗后发作频次减少，但脑电图SMI减少大于50%者2例。

2.5安全性评价

治疗期间随访未发现皮疹，肝肾功能损害，不良事件4例，主要为轻微嗜睡、头痛、头晕、恶心和呕吐。

讨论

拉考沙胺为第三代新型抗癫痫药物，于2008 年在美国上市，是目前唯一选择性作用于慢失活钠通道抗癫痫药，具有无抑制和诱导肝脏内细胞色素P450酶系统活性，血浆蛋白结合率低，药物相互作用小，添加治疗不增加药物之间的相互作用等优点；而且口服的绝对生物利用度近似100%，分布容积大，呈稳态线性药代动力学，血药浓度与剂量呈正比抗癫痫作用具有可预测的药动学特征，在儿童（4-16岁）显示与成人非常相似的药代动力学特点^[4]。现欧美已获得≥4 岁局灶性癫痫患儿添加及单药治疗的适应证。拉考沙胺对成人难治性局灶性癫痫的meta分析中，显示了拉考沙酰胺良好疗效和耐受性^[5]。开放性研究^[6-8]和最近完成的一项随机对照试验^[9]亦显示了拉考沙胺对耐药性癫痫患儿具有良好的疗效和耐受性。本研究通过回顾分析62例不能接受或不能行其他治疗方法难治性患儿，经过拉考沙胺治疗，局灶性癫痫患儿发作有效率达67.8%，全面性癫痫的患儿有效率36.8％，差异具有统计学意义（P<0.05），表明拉考沙胺对难治性癫痫具有一定的疗效，与文献报道^[6]结果相似。Meta分析^[7]显示 50%的 Lennox-Gastaut 综合征患者在服用后癫痫发作减少50% 甚至更多，提示其可能对 Lennox-Gastaut 综合征亦有一定的疗效，但本组Lennox-Gastaut 综合征3例数相对较小，有2例发作有所减少，有待于后期继续观察和总结。

本研究慢波睡眠期电持续状态组患儿在使用丙戊酸钠，左乙拉西坦，激素等治疗仍复发者15例，经过拉考沙胺治疗，癫痫发作频率明显降低的有6例（40.0％），癫痫发作频率没有改变的有5例（33.3％），治疗有效率66.7%，与关于慢波睡眠期持续性棘慢复合波综合征的小样本（n=8）研究^[10]结果相似，平均随访时间6个月，37%的患者无癫痫发作，75%的患者发作减少50% 以上。本研究发现虽然临床发作率有明显减少，但脑电图控制不理想，SMI减少大于50%者仅2例，从另一角度如果应用激素等治疗控制不满意或复发ESES患儿可以考虑应用，它可以从某种程度上减轻患儿及家长心理压力。

不同病因引起的难治性癫痫会直接影响到临床治疗的效果，本组患儿拉考沙胺对病因严重的症状性癫痫效果欠佳，对原因不明癫痫效果较好，可能与脑的严重损伤或药物作用机制有关。

儿童（4-16岁）添加口服拉考沙胺在短期（16周）及长期（长达 24个月）内的耐受性良好^［11］。本研究显示拉考沙胺在安全性方面有较好的耐受性，治疗期间随访未发现皮疹，肝肾功能损害，不良事件4例，常见的不良事件是嗜睡、头痛、头晕、恶心，均表现轻微，可耐受，也可能与本组用药量相对小及病例数少有关。

总之拉考沙胺对药物难治性癫痫有效，具有较小的不良反应，可以为儿童难治性癫痫药物治疗提供新的选择。

参考文献

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