1例Fabry病心脏改变

马晓华 闵煜榕 张启高 * （ 通讯作）

Fabry病是一种以编码α—半乳糖苷酶A（α—Gal A）的基因突变，使其活性降低或丧失为特征的罕见X连锁隐性遗传病，其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）及相关鞘脂沉积在身体的各个脏器，引起一系列疾病^[1]。沉积于外周神经系统引起肢体末端疼痛；沉积于脑小血管引起头痛、眩晕及中风症状；沉积于眼部引起角膜基质浅层轮辐状浑浊；沉积于皮肤引起皮肤血管胶质瘤；沉积于肾脏引起蛋白尿，肾功能异常；沉积于心脏引起心肌肥厚、传导阻滞、心律失常等；还可以引起胃肠道、呼吸系统、听力异常、微循环系统以及汗液分泌异常等等。现对我科室收治的1例病人进行汇报。

病例资料

病史 患者男，48岁，因“发现心肌肥厚9年，伴胸闷、气短进行性加重2年”收治入院。患者于2006年体检时发现蛋白尿2+，心电图提示ST-T改变，当时未于重视，在我院肾内科门诊间断治疗，2011年体检时心电图显示：完全性右束支传导阻滞、左室高电压、ST-T改变。门诊尿蛋白定量0.68g/24h，尿沉渣RBC1.0万/ml，Bun/Scr 13/1.06mg/dl，双肾超声示（LK/RK）102/101mm，皮质回声稍增强，余结构正常。心脏超声显示左室舒张功能减退，左室壁增厚（室间隔与左室后壁厚度均为13mm），轻度二尖瓣返流；冠脉CT未见明显狭窄。当时无任何其他症状，为进一步检查治疗收住肾内科。查体发现腹部及背部散在分布红色小点状出血点，压之不褪色。母亲因“淋巴癌”去世，父亲、兄弟姐妹及妻儿均体健，否认家族中有同类疾病。入院后抗链“O”升高（502IU/ml）；肾脏穿刺活检：免疫荧光：IgA++，2/6节段分布，呈颗粒状沉积于系膜区，4/6阴性。IgM，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区。IgG、C3、C1q阴性。光镜下见：44个肾小球中18个球形废弃，5处节段硬化。余正切肾小球体积增大，足细胞浆弥漫泡沫变性，呈蜂巢状，节段系膜区轻度增宽，毛细血管袢开放，偶见透明滴，囊壁增厚、分层。PASM-Masson：未见明显嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变轻度，多处小灶性小管萎缩、基膜增厚，较多小管上皮细胞见泡沫变性，偶泡沫细胞。小动脉内膜增厚，节段透明变性。皮肤刚果红染色阴性。肾组织甲苯胺蓝染色阳性。当时考虑Fabry病，给予对症治疗，建议心内科门诊随访，外院查α—半乳糖苷酶A。检测后确诊Fabry病。于2019年4月因双下肢水肿和双肩剧痛就诊外院，当时超声示：左房增大，左室肥厚（室间隔20mm，左室后壁22mm），Lyso-GB含量检查显著增高（33.7ng/ml），诊断为Fabry病，建议酶替代治疗，因费用高拒绝治疗。近2年活动后胸闷、气短进行性加重，爬3楼即需要休息，随来我院治疗。入院后详细询问告知姨妈因肥厚型心肌病去世；表弟有肥厚型心肌病已植入ICD；自家哥哥、弟弟、妹妹目前没有相关症状。入院后体检发现腹部和背部对称性分布红色米粒大小皮疹数枚，心前区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音，双下肢轻度水肿，实验室检查发现尿蛋白2+，总蛋白56.2g/L，白蛋白33g/L，球蛋白23.2g/L，脑利钠肽前体172.4pmol/L，肌钙蛋白T0.207ng/ml，其余检查未见异常。心脏超声示：左房增大，室间隔与左室壁均匀增厚，增厚的心肌可见斑点状回声增强。心脏MRI早期增强扫描及延迟增强扫描前壁、侧壁、下壁见心肌中层斑片状强化。动态心电图示：总心率75429次，最慢36次/分，最快101次/分，平均53次/分；单个室性早搏107次，单个室上性早搏1344次，成对9次。冠脉CTA示LAD近中段钙化性斑块，管腔轻微狭窄。入院后给予对症治疗，症状好转后出院。

讨论

Fabry病是X连锁隐性遗传疾病，此病病程较长一般持续40年左右，病例较少，据统计全国不到400人次病例。该病可引起全身症状，大多数患者在青少年时以四肢疼痛为首发，也有以发热为首发研究报道^[2]。Fabry病可引起全身各个系统疾病，心脏是主要受累器官之一。累积心脏主要表现为心肌肥厚、瓣膜损害、冠状动脉血管狭窄及心脏传导系统和心律失常等^[3]。其中心肌肥厚最常见，随年龄的增长而逐年增厚，和肥厚型心肌病一样可以是非对称性肥厚，也可以是均匀性肥厚，但以均匀向心性肥厚最常见。有报道因为心肌肥厚而漏诊的Fabry病约为0.9%^[4]，因此心肌肥厚的患者特别是肥厚型心肌病的患者进一步鉴别诊断是非常必要的。当发现心肌肥厚的病人，在排除肥厚型心肌病及由高血压、淀粉样变性引起的心肌肥厚时，应考虑此病可能，应详细询问病史、家族史，有无其他脏器损害，必要时α—Gal A活性、GL3浓度及基因检测。本例病人心肌肥厚表现为均匀向心性肥厚，而且是逐年增厚，由最初的十几毫米，增加到二十多毫米。心肌肥厚可能与GL3及鞘脂沉积于心肌细胞，诱导肥厚相关生长因子释放及基质重构，最终导致心肌细胞的增生及纤维化

^[5]。瓣膜损害可能与GL3及鞘脂沉积于瓣膜上和瓣膜组织纤维化而引起，主要受累于二尖瓣及主动脉瓣，年轻人常引起二尖瓣进行性增厚和脱垂；老年人常出现主动脉瓣病变。瓣膜受损较为常见，通常仅引起轻-中度返流。本病心律失常主要是由传导系统被浸润，以窦性心动过缓最常见，还可以出现传导阻滞，甚至没有任何临床症状的病人，可出现心房颤动、室性心律失常或晕厥、猝死可能。

Fabry病的治疗主要有对症治疗和特异性酶替代治疗，因酶替代治疗昂贵，并且只能延缓疾病，不能根治此病，因此未广泛应用，目前还是以对症治疗为主。

1. Laney DA,Peck DS,Atherton AM,et al.Fabry disease in infangcyɑ and early childhood:a systematic literature review [J].Genet Med,2015,17(5):323-330

2. 王小君，张舜，周娟，秦瑾，严江涛.以心肌肥厚与发热为主要表现的Fabry病1例[J].解放军医学杂志，2019,44（5）：450-452.

3. Yogasundaram H,Kim D,Oudit O,et al.Clinical features,diagnosis,and management of patients with anderson-fabry cardiomyopathy[J].Can J Cardiol,2017,33(7):883-897.

4. Kubo T,Ochi Y,et al.Prevalence and clinical features of Fabry disease in Japanese male patients with diagnosis of hyperrephic cardiomyopathy[J].J Cardiol,2017,69(1):302-307.

5. Putko BN, Wen K, Thompson RB, et al. Anderson-Fabry cardiomyopathy: prevalence, pathophysiology, diagnosis and treatment[J]. Heart Fail Rev, 2015,20(2):179-191.