新型冠状病毒疫苗的研究进展

温晴晴

摘要：新型冠状病毒（2019-nCoV）爆发，对全球人民身体健康和生面安全构成了严重威胁，目前尚未完全有效治疗方式，主要以保持社交距离，戴口罩，勤洗手，通风等预防控制为主。同时为降低其对人类影响，各国积极展开对新型冠状病毒的疫苗研发，因此，疫苗研制工作成为相关工作开展重点。

关键词：新型冠状病毒；疫苗；技术路线

前言：目前，各国积极防控新型冠状病毒取得了一定进展，为进一步降低其对公众身体健康影响，疫苗研制工作成为相关部门推动的重点项目，全球多个多家开始大力开展疫苗研制工作，在多种技术路线共同推进，以及全球医疗机构等大力支持下，疫苗研制取得了一定进展，部分研究成果已经进入临床试验阶段，为全球疫情控制工作开展提供了信心，而本文对全球范围内2019-nCoV疫苗的种类和研究进展进行讨论。

1 疫苗类型

在控制和组织大规模爆发流行性传染病中，结合疾病传染性病原体类型，开发针对预防性疫苗是相关工作开展关键。2003年以来，全球已遭遇严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）两次严重冠状病毒感染事件，但针对冠状病毒感染并无完全有效治疗方式，其相关研究依旧处于试验阶段。当前，关于对2019-nCoV控制中，成为冠状病毒感染疫苗研究重点。在对疫苗研究中，当下主要将S蛋白作为靶点，并分多个技术路线展开研究，主要病毒疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗等几种类型^[1]。

2 不同类型疫苗研究情况

世界卫生组织 (WHO) 2020年5月28日推出了一项国际联合III期临床试验，计划在全球34个国家，270个地区，280,000受试者参加，进而为疫苗的加速研发提供支持。据WHO统计，全球新冠疫苗研发项目，截至6月29日已超过200个，截至10月2日，已有42项研究被批准进入临床试验阶段，10种类已进入III期临床试验，另外有151项预备疫苗进入了临床前期评估阶段，III期临床试验往往需要30,000以上受试者参与，因此疫苗的研发到投入临床使用需要充足的时间。涉及技术路线包括病毒疫苗、病毒样颗粒疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗和T细胞疫苗。截至12月5日，全球多个国家疫苗研究已经取得阶段性成果，部分研究成果已经准备大批量生产，即将投入使用，目前我国已有4个疫苗进入临床III期或接近尾声，超过6万人接种无严重不良反应^[2]。

2.1病毒疫苗

病毒疫苗分为减毒活疫苗和灭活疫苗，以取得病原体毒株为先决条件，激发人体产生免疫应答，减毒活疫苗往往需要大量的临床试验证实其有效性和安全性，存在潜在的较大副作用，而灭活疫苗往往需要后续疫苗注射来维持体内抗体浓度。 当今新冠病毒在世界范围大流行存在毒株变异情况，但在2019-nCoV发现初期获取病原体毒株样本对病毒的研究和疫苗的研发起到至关重要的作用，1月27日，国家疾控获得病原体毒株样本，加快了病毒疫苗研制进程。随后微生物专家及其团队，在喷鼻式流感病毒疫苗研究基础上，通过修改分离出的病原体毒株表面蛋白，并将其放置于疫苗中，为展开疫苗研制提供了指导。后续我国多家相关研究单位加入疫苗研究，为疫苗研究提供了更多支持。当前，我国以国药中生为代表的研发团队，将灭活疫苗作为研究重点，于11月11日发布研究进展消息，全球首个灭活病毒新冠疫苗Ⅲ期临床试验现已接近尾声，各项试验数据均好于预期，研究已进入最后冲刺阶段，有望取得良好成效^[3-4]。

2.2病毒载体疫苗

此类疫苗是取出病毒壳体中毒性，并将核酸包装与其中，利用生物学方式，使得核酸进入到细胞内部，而疫苗严重中主要核酸载体为痘苗病毒、腺病毒。美国GeoVax Labs公司，于2020年2月开始将改良型痘苗病毒安卡拉株（MVA）试验纳入研究计划，并通合作形式，以博沃疫苗研发领域经验和资源为基础，主导设计并实施MVA-CoV疫苗进行临床前概念验证，并于4月通过原型产品制备，证实MVA可同时容纳且可实现多个外源抗原表达，可作为理想疫苗载体。该项研究与病毒样颗粒（VLPs）技术结合，提升了外源抗原免疫原性，在单剂疫苗免疫后具有诱导完全保护效果。其中，University of Oxford和AstraZeneca合作研究的AZD1222腺病毒载体疫苗（ChAdOx1）研究进程领先^[5-6]。节制11月23日，从AstraZeneca官网获悉，ChAdOx1达到预防2019-nCoV主要疗效终点，该疫苗病毒载体为弱化感冒病毒（腺病毒）改造后，复制缺陷型黑猩猩病毒载体，临床试验中AstraZeneca设计了两种给药方式，第一种方式：第一次次注射 AZD1222 剂量一半，间隔一个半月之后注射第二针为全部剂量，有效率达90% (n=2741)，第二种方式：两针全部剂量间隔一个月注射，有效率为 62% (n=8895)，综合有效率为70% ( n=11636, p<0.0001), 而大规模临床试验依旧处于开展阶段。

2.3重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗也是我国疫苗研究中重点方向，相比于病毒性疫苗，此类疫苗在安全性和成本等方面优势显著，并成为新型疫苗研发的重点方向^[7]。Novavax公司在相关研究中，将重组蛋白纳米颗粒疫苗技术，以及技术专有佐剂Matrix-M作为候选疫苗开发方向，基于该技术成功开发的埃博拉疫苗已经结束临床试验Ⅱ期，截至10月22日，临床试验Ⅰ和Ⅱ期安全性、免疫原性相关数据显示，疫苗具有较高安全性和免疫原性，截至11月4日，CDE召开Ⅲ期临床试验方案咨询会，临床方案获得到确认和完善，截至11月27日消息，中大张辉团队开发新型纳米颗粒疫苗，并于国际顶级免疫学期刊《Immunity》刊发了最新成果，于12月3日，中科院微生物所与智飞生物启动了Ⅲ期临床试验准备工作。

2.4mRNA疫苗

mRNA疫苗属于一种将mRNA疫苗递送宿主细胞后进行抗原表达的疫苗，不同于DNA疫苗整合到基因组，可避免出现治疗性突变，且该疫苗具有纯度高、制备时间短、生产成本低等优势，也是新型传染疾病疫苗研究中重点方向^[8]。mRNA疫苗研究中，主要以病毒、纳米颗粒、脂质体和非脂质体等为传递，随着各种新技术应用，脂质纳米颗粒（LNP）载体技术等得到广泛应用，并解决了mRNA疫苗给药途径。Moderna公司研制的mRNA-1273新冠疫苗7月份进入Ⅲ期临床试验。BioNTech, Fosun Pharm, Pfitzer共同开发的三聚化RBDmRNA脂溶性纳米制剂，诱导出高滴度RBD抗体。而我国首个允许进入人体临床试验阶段mRNA疫苗ARCoV，于6月19日正式批准临床试验，mRNA疫苗通过特定递送系统将mRNA导入体内，可使机体获得免疫保护，容易实现人群大规模接种^[9]。并且随着对mRNA疫苗研究，脱离了仅被认为属于理论或实验性候选药物状态。至2020年11月，开始被批准用于人类，有两种新型mRNA疫苗（Moderna公司的MRNA-1273和BioNTech/Pfitzer合作的BNT162b2）最终人体试验已结束8周，正在等待2019-nCoV疫苗紧急使用授权。截至11月18日，BNT162b2Ⅲ临床试验结果显示，在预防2019-nCoV感染中有效率达95%，且无严重副作用。12月11日，美国食品药品管理局 (FDA) 发布消息称紧急授权16岁及其以上人群接种Pfitzer-BioNTech BNT162b2, 分两次注射, 常见副作用为局部红肿, 乏力, 头痛肌肉关节酸痛，发热等副作用, 这些症状常见于第二次注射之后。 截至12月14日，美国38,000名接种Pfitzer疫苗试验中，4例出现“面瘫”症状，后 FDA认为“面瘫” 原因目前尚不明确，无法认定是疫苗直接导致的副作用。12月9日，英国国家医疗服务体系发布消息称，2名试验人员在接种8日后出现过敏反应，随后调查显示这两名受试者本身有严重过敏史需随身携带注射器，本身对于过敏的阈值或许与常人有所不同，这可能是导致严重过敏反应的原因。但现阶段，关于mRNA疫苗使用效果研究处于争议阶段^[10]。

结论：2019-nCoV是近百年来对人类危害极大、波及范围最广的流行性传染病，为降低其影响，不仅需要采用严格预防措施进行控制，而且需要加快疫苗研究工作，从根本上解决问题。而目前疫苗尚处于研究阶段，在不同技术路线以及更多力量支持下，世界范围内部分疫苗在临床试验阶段表现出良好成效，为疫苗的可靠性和安全性提供坚实基础，为以后批量生产投入临床使用提供指导。

参考文献

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[10]两种基于RNA的新型冠状病毒肺炎候选疫苗的安全性和免疫原性分析[J].中华危重病急救医学，2020,32(10):1170-1170.