头孢拉定的结晶工艺过程及影响结晶的因素

高慧清

【摘 要】头孢拉定是我国应用的第一代注射以及口服用的抗生素类药物，在日常以及临床应用当中，也被称为先锋6号，多用于耐药性金色葡萄球菌以及克雷伯氏菌的消除，同时也对于溶血性链球菌以及大肠埃希氏菌有一定的效果，有着较广的抗菌谱以及较强的灭菌能力，过敏反应小，是一种较为理想的消炎药物，可以用于呼吸道疾病以及皮肤感染等等症状。本文针对本药品的结晶工艺过程以及结晶影响因素进行分析。

【关键词】头孢拉定；结晶工艺过程；影响因素

上个世纪七十年代，头孢拉定药物最早进入我国市场，并作为第一代头孢菌素药物。在剂型上，可以用作注射剂，也可以作为口服药物使用。但是在药物的临床应用过程中，难免出现质量问题，严重影响药效发挥。对于头孢拉定药物而言，其药品质量主要取决于结晶环节，在正常情况下，晶型越好，则其中的纯度越高，相应地，杂质含量越少。因而在整个头孢拉定药物的制备过程中，结晶工艺就极为重要。总结起来头孢拉定结晶环节质量主要决定于温度、添加剂等等要素，因而需要从这几个环节进行优化。

一、药品简介

头孢拉定（C6）属于一种抗生素药物，也可以叫做先锋Ⅵ号，能够对肺类克雷伯氏菌起到杀菌的效果，并对肺类球菌、相关的变形杆菌同样可以起到抗菌的疗效，有着较多的优势，如较强的杀伤力、抗菌范围比较广泛等。在我国临床医疗上得到了普遍的认可，并对治疗皮肤、呼吸道等有着显著的效果。头孢拉定别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。抗菌活性与头孢氨苄相仿。临床主要用于头孢拉定敏感细菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。也常用于预防外科术后感染。精氨酸盐型注射剂，用于心、肾功能不全者，此剂型不易导致钠潴留。

一、头抱拉定的结晶工艺过程

（一）实验仪器与材料

（1）实脸材料

主要包括亚硫酸按(化学纯);亚硫酸氢氨(化学纯);亚硫酸钠(化学纯);亚硫酸氢钾(化学纯);亚硫酸氢钠(化学纯);丙酮(化学纯);乙醚(化学纯);正丁醇(化学纯);甲醇(化学纯);正丙醇(化学纯);异丙醇(化学纯);1,2一丙二醇(化学纯);乙睛(化学纯);无水乙醇(分析纯);二甲胺(化学纯);乙二胺(化学纯);浓盐酸(化学纯);精氨酸(分析纯);头抱环乙烯(进口样品)。

（2）实脸仪器

主要包括多功能电子蠕动泵;标准筛(20一30目);血细胞计数板;12o0A型生物显微镜;电子分析天平;智能超声控制器;Zk一82真空恒温干燥箱;磁力加热搅拌器;CS,01超级恒温水浴。

（二）实验方法

（1）溶解浓盐酸

精确称量头抱环己烯样品,.09,加人20.OmL水,在一定温度下进行恒温搅拌,缓慢的滴加浓盐酸,将样品溶液的PH值控制在1.7一1.8之间,此时样品溶液为透明澄清状。头孢拉定原料和优化条件下的结晶产品晶形可以从相关试验中看出，与原料晶体相比优化条件下产品粒度分布均匀，晶面完整。

（2）制备晶种

在制备的样品溶液中缓慢的滴加乙二胺:二甲胺一2:1混合液,将样品溶液的PH值调整至2.8一2.9,过滤后定容到20mL,取定容之后溶液2.5mL,用70W/cm²、30KHZ的超声波刺激起晶成核20s主右,溶液开始由澄清变为白浊,出现大量的细针状晶核。

（3）结晶的析出

把晶种投人到原来的溶液中,缓慢的搅拌,缓慢的滴人乙二胺:二甲胺一2:1的混合溶液,将溶液的PH值调整到3.0一3.1,并将溶液的PH值稳定在该范围内,缓慢搅拌养晶约半小时,然后继续缓慢滴加乙二胺:二甲胺一2:1的混合溶液,将溶液的PH值调整至4.6一4.7,让头抱拉定充分的析出,静置后会在上层出现澄清的母液,缓慢的搅拌养晶20min左右。

（4）成品以及检脸

晶液低温静置30min，然后进行真空抽滤,首先采用95%乙醇进行淋洗,然后用无水乙醇进行淋洗,最后将母液与晶体进行真空抽滤分离。恒温干燥箱的温度调整至30℃,将晶体送人到真空恒温干燥箱中进行真空干燥2h左右。精确称量成品,进行镜检拍片和过筛称量,最后进行送检。

二、头孢拉定结晶因素总结

（一）制备温度

（1）溶解温度的影响

结合头孢拉定药物的酸溶液溶解过程来看，该过程会产生很多附加反应，在具体药品制备的过程中，可以首先对于药品在溶解后的双色情况进行分析。在溶解温度较高的情况下，颜色也会相应地加深，但是在常温情况下，溶液会呈黄色，若其低于常温，则会呈浅黄色；在实验中可以发现，溶解温度在30℃以上时，溶液颜色会变深，若为10℃或以下，则溶液温度则会消失。同时溶解温度也会在一定程度上影响到结晶收率情况，最终对纯度产生一定的影响。经过一系列对比与实验，可以确定，头孢拉定药物的最佳溶解温度为15℃。

（2）结晶温度的影响

结晶温度越高，分子运动速度越快，这对于晶体分子的聚集极为有利，同时较高的结晶温度也可以有效地促进晶体体积的增加。并且当温度升高时溶液的粘度将会降低,利于晶体表面的增长,因此在结晶过程中应该提高温度,但是当温度超过一定范围后会导致出现晶型转换,同时会导致副反应增多,当结晶温度为15℃时,晶体的增长幅度最好。

（二）结晶添加剂的影响

（1）晶习改良剂

头抱拉定结晶过程中经常采用晶习改良剂,能够使结晶动力学参数和热力学参数发生剧烈的变化。添加传统的有机溶剂、甲醇、乙睛等都不能获得良好的效果,通过试验证明,采用1,2一丙二醇作为晶习改良剂,一方面能够起到夺水作用,新城脂溶性杂志的溶剂,防止杂质吸附到晶体上,同时形成稳定的次级键,有利于晶体的生长。

（2）还原剂选择

亚硫酸氢钠、亚硫酸按、亚硫酸请按、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾等还原剂进行比较分析,头抱拉定结晶的纯收率分别为81.5%、81.3%、81.3%、80.8%、80.8%,结果表明,亚硫酸氢钠为最佳的还原剂。

三、总结

在前文分析中我们不难发现，随着抗生素药物应用的不断普及，头孢拉定也得到了一定的推广，现在已经成为了应用相当广泛的抗生素药物。但是结合现阶段的药品生产工艺来看，仍然与国外相比有一定的不足，不仅仅在纯度控制上存在缺陷，同时在产量方面也有所不足，这就需要我们针对头孢拉定药品的结晶工艺进行分析，积极提出可行的对策，这样才能提高我国头孢拉定药品的生产质量。本文针对上述问题进行了分析，希望可以给相关制药工艺改良提供一些参考。

参考文献

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