脂质代谢性别差异的研究进展

李利沙 1，薛 一，郝冬冬，高 宇 2

摘要：性激素在代谢性疾病发展中起着重要作用，对男性和女性血浆中脂肪酸、甘油三酯和胆固醇代谢的影响不同，并且导致的心血管疾病风险也不同。激素的替代治疗以及他汀类降脂药物的治疗对于不同性别的人群疗效也不同。

关键词：性别差异；心血管疾病；性激素；脂质代谢

Research Progress on sex differences in lipid metabolism

Li li-sha, Xue yi,Hao dong-dong, Gao Yu^△.Department of endocrinology,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Hebei, Chengde067000,China

【Abstract】Sex hormones play an important role in the development of metabolic diseases. Sex hormones have different effects on plasma fatty acid, triglyceride and cholesterol metabolism in men and women and can lead to different cardiovascular risk. Hormone replacement therapy and statin lipid-lowering therapy are different for different gender groups.

【Key words】 Sex differences; Cardiovascular disease; sex hormone ；Lipid metabolism

女性在绝经前心肌梗塞（myocardial infarction ,MI）的发病率明显低于同年龄段的男性，而且女性首次MI的发病年龄一般比男性晚10年。除此之外，在所有的特定年龄，患心血管疾病的风险中女性是男性的1/3至1/2^[1]。在女性中，这种保护机制由性激素和性染色体的激素非依赖作用构成。内源性雌激素对动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease ,ASCVD）的保护作用在临床中已得到证实。有研究显示，由于女性患者的雌激素和孕激素水平在围绝经期逐渐下降时，ASCVD的风险会随之增加，尽管其患ASCVD风险仍低于男性，但ASCVD仍然是女性死亡的主要原因，仍需给予围绝经期女性一定程度地重视。

1 激素信号传导的机制

对于非糖尿病女性ASCVD机制中雌激素具有重要保护意义。雌激素通过介导三种不同受体发挥各自的作用，分别是雌激素受体α和雌激素受体β以及G蛋白偶联的雌激素受体。雌激素是一类亲脂性的类固醇激素，以被动转运的方式经质膜扩散然后进入细胞质以及细胞核，与类固醇核激素受体即雌激素受体α和β结合。无配体结合的雌激素受体α、β与热休克蛋白90复合物相结合，雌激素和雌激素受体α以及β结合可以促进热休克蛋白90解离，再易位到细胞核中以激活基因转录，这些基因组序列称为雌激素反应元件，通常存在于受雌激素受体调节的基因的启动子或增强子区域中，包括脂质代谢以及与ASCVD相关的基因^[2]。另外，雌激素还可以激活细胞表面另外一种受体既G蛋白偶联的雌激素受体，它可以在多种组织中表达，其中包括肝脏^[3]。激素对G蛋白偶联的雌激素受体的激活促进了环磷酸腺苷（cAMP）以及细胞内Ca²⁺的增加。G蛋白偶联的雌激素受体的全身缺失也会促进动脉粥样硬化同时增加小鼠的LDL-C水平^[4]。

雌激素信号通路对于控制脂质以及脂蛋白代谢的许多通路和组织具有多重效应。雌激素还可以通过修饰雌激素受体的信号从而调节肝脏的脂质代谢，所说的雌激素受体主要是指通过丝氨酸残基的棕榈酰化和小窝蛋白-1的结合从而定位于细胞膜上。

睾酮可通过雄激素受体对基因转录的影响和非基因组信号传导机制改变细胞代谢，类似于通过雌激素受体α和β的雌激素信号传导。雄激素受体也是类固醇激素受体，其与睾酮或二氢睾酮结合后进入细胞核。一旦进入细胞核，雄激素受体通过经典的激素-受体信号转导雄激素反应元件来调节基因转录靶基因的启动子和增强子区域。

2.脂肪分布的性别差异

在1947年研究者提出女性为“梨型”身材，皮下脂肪较多，男性为“苹果形”身材，内脏的脂肪较多的缘故，研究发现通过测量腰臀比评估的体脂分布可以用来预测患心血管疾病的风险。与男性相比而言，女性体型的心血管疾病的患病风险似乎较低，其原因可能与脂肪在腹壁和皮下脂肪组织之间的分布差异存在相关性

^[5]。

女性皮下脂肪储存部分与脂肪细胞中的性激素信号传导有关，绝经期卵巢功能下降，激素分泌减少使脂肪从皮下转移到内脏^[6]。在前脂肪细胞中通过雌激素受体α的信号传导驱动白色脂肪细胞分化，同时发现在脂肪细胞中选择雌激素受体α敲除的雌、雄性小鼠具有较少的皮下脂肪^[7]。在女性皮下以及内脏脂肪中存在大于2800个基因的差异性表达。中枢神经系统（CNS）中的雌激素信号传导也对体重和肥胖有一定影响，可间接影响脂质和脂蛋白代谢。因此，男性与女性以及绝经前和绝经后之间的肥胖分布是不同组织基因调控的影响以及雌、雄激素共同作用的结果。

3. 游离脂肪酸代谢、甘油三酯和胆固醇代谢的性别差异

3.1游离脂肪酸代谢 脂肪分布和TG储存能力的性别差异影响与进食相关的游离脂肪酸流动方向。不管是男性还是女性都会把机体脂肪中过多的脂肪以脂肪酸的形式释放到血液中，与皮下脂肪相比内脏脂肪更易于向肝脏输送游离脂肪酸。肝脏回收这些游离脂肪酸并将它们整合成TG，这些TG再被包装成含有TG的极低密度脂蛋白（VLDL-TG）颗粒最后从肝脏输出。肥胖男性的肝脏中富含apoB的VLDL-TG颗粒产生增加，而女性肌肉中脂肪酸清除率增加，其向肝脏输送较少的游离脂肪酸，因此女性患者肝脏产生较少VLDL-TG颗粒^[8]。为了避免肥胖，女性增加了VLDL的产生以结合TG，特别是当这种肥胖是腹型肥胖时，女性生产更多富含TG的VLDL与机体加速的VLDL-TG清除率相匹配，这些因素使肥胖女性肝脏脂肪和血浆VLDL-TG水平降低^[9]。

并不是所有研究都证明血浆中游离脂肪酸水平和肥胖这二者存在明显的相关性。与男性相比，女性具有较高的脂蛋白脂酶活性，在禁食状态下可以让脂肪的分解增加。在一些研究中显示，女性血脂水平比肥胖男性高，但是其对胰岛素抵抗的影响比较小。因此，血液中出现的游离脂肪酸和肥胖之间存在着复杂的联系。即使脂解作用增加与肥胖相关，在女性中仍然会减轻由游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗的作用。在实验模型中，输注脂肪乳剂加肝素是一种急性提高血清脂肪酸水平和定义脂肪酸介导的胰岛素抵抗的方法。对于雌性啮齿动物，其对游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗具有抵抗性，并且在肌肉以及肝脏中维着持正常的胰岛素作用^[9]，其中肌肉组织是起到这种保护作用的重要介质。然而，对于雄性来说，这种肌内TG的积累增加胰岛素抵抗。由此可见，脂肪酸处理和肌肉内TG代谢与葡萄糖耐量、2型糖尿病风险与性别差异有关。

3.2. 甘油三酯代谢 在禁食状态下，大多数TG以含有apoB100的VLDL-C形式循环，由肝脏合成。如上所述，女性合成富含VLDL-TG颗粒，与脂蛋白脂酶介导的VLDL-TG清除率相关，有助于降低肥胖女性血TG水平。在进食状态下，TG以含apoB48的乳糜微粒的形式循环。短期和长期高脂肪膳食情况下，女性能更快清除与膳食有关的TG，并增加臀部而不是腹部脂肪储存，而男性在此情况下腹部与皮下脂肪的储存相似。在女性的饮食中添加更多的高碳水化合物，皮下脂肪TG清除率也明显升高。一些研究证明，血液中TG水平的升高和心血管疾病风险增加存在相关性，Framingham在心脏研究中发现其与女性的相关性更强一些^[10]。男性在校正LDL-C后，由TG导致的ASCVD风险增加，但确切机制不详。

VLDL-TG和脂肪肝的性别差异与肝脏雌激素信号传导有关。绝经后雌激素减少并且在实验模型中应用抗雌激素药物均可导致肝脏脂肪聚积，他莫昔芬（TMX）是一种抗雌激素药物用来治疗激素敏感性乳腺癌，有研究发现其增加患非酒精性脂肪性肝病及脂肪性肝炎的风险。随着女性逐渐过渡到绝经期，患非酒精性脂肪性肝病的比率相应的有所增加^[11]。人口老龄化是非酒精性脂肪性肝病的自然风险因素，这可能会混淆绝经期对非酒精性脂肪性肝病风险的影响。但有研究发现在接受人工手术绝经的女性中，非酒精性脂肪性肝病的风险同样升高约2倍^[12]。在卵巢切除的动物模型中发现肝脏甘油三酯的聚积^[13]，因此证明了卵巢激素缺乏导致非酒精性脂肪性肝病风险增加，其在啮齿动物以及绝经后妇女中可以通过雌激素治疗可以部分逆转。肝细胞雌激素受体α缺失导致雌激素合成减少和肝脏脂肪调节能力丧失，受雌激素受体调节相关的脂质合成基因表达增加，TG含量增加^[14]。

3.3.胆固醇代谢 胆固醇代谢存在重要的性别差异，可能是导致男性和女性ASCVD患病率差异的主要原因。与男性相比，女性首次心肌梗死的时间延迟将近十年，可能主要与雌激素对绝经前胆固醇代谢的调节作用有关。即使卵巢激素水平随更年期下降，女性比男性相比患心血管疾病的风险仍相对较低^[1]。

在肝脏中引起动脉粥样硬化的性别差异，可能是肝脏中雌激素通过促进胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport, RCT）的步骤而引起的。胆固醇逆向转运指从外周组织中去除胆固醇，然后将胆固醇输送到肝脏再转化为胆汁酸，胆汁酸最终从肠道中以粪便形式排出。人类雌激素在早期阶段胆固醇逆向转运途径的作用仍不明确。在女性绝经前，血浆中雌激素的浓度与胆固醇外流能力无关，在多囊卵巢综合征的绝经前妇女中，雌激素的减少，雄激素的增加，胆固醇的外流能力降低

^[15]。然而，围绝经期雌激素缺乏会增加HDL，胆固醇外流能力增强，这可能与绝经后VLDL-TG水平升高有关^[16]。在绝经后的妇女中，结合雌激素-孕激素治疗可以增加HDL胆固醇外流能力。因此，已经显示雌激素信号传导途径对于胆固醇外流能力具有一定的影响。

雌激素信号传导途径在促进RCT的肝脏步骤方面具有更加明确的作用。因此，我们通过雌激素受体α发现了肝脏雌激素可以调节肝脏胆固醇摄取以及巨噬细胞HDL的外流能力。与喂食西方饮食的雄性小鼠相比，雌性小鼠的胆固醇逆向转运增加，在这项研究中，肝脏雌激素受体敲除使雌性小鼠的全身胆固醇逆向转运受损，证实女性需要肝脏雌激素受体a来增强RCT^[17]。性别差异和雌激素在RCT后期的作用尚未在人类中得到很好的研究。

4. 激素治疗和绝经后妇女心血管疾病的风险

尽管进行了数十年的研究，绝经后妇女的雌激素治疗方法却未能实现真正的替代策略。雌激素对葡萄糖、脂质和心血管的治疗作用随所用雌激素的配方不同而不同。激素治疗的两项早期随机对照试验是妇女健康倡议（WHI）以及雌激素/孕激素对心脏影响的替代研究（HERS）。经过6.8年的随访，雌激素/孕激素替代研究试验显示对血胆固醇水平和糖尿病危险因素有所改善，但对于心血管疾病没有改善。在妇女健康倡议试验中，激素治疗主要在自然绝经后期开始，在更年期开始后10年内应用激素治疗的女性ASCVD风险更高。这种效应导致了“时间假设”，这表明如果绝经后很快就开始激素治疗是最有益的，但是，如果在更年期开始的晚期（> 10年）才开始应用则可能有害。

在妇女健康倡议试验中，发现激素治疗增加了血TG水平。女性月经周期中雌激素水平的变化对VLDL-TG或VLDL-apoB浓度没有影响。然而，雌激素治疗因为选择的使用途径和药物制剂的不同，而导致对TG的效果不同。雌二醇的经皮下注射吸收的制剂对降低LDL-C和增加HDL-C的作用较小，与口服雌激素制剂相比，不会增加TG，大多数研究表明透皮雌二醇可以减少血浆TG^[18]。在一项研究VLDL-TG动力学的研究中，透皮雌二醇对VLDL-TG的产生没有影响，但促进了VLDL-TG的清除^[19]。

5.男性激素与ASCVD的风险

在睾酮与心血管疾病相关的荟萃分析中，只有当70岁以上的男性被纳入分析时，睾酮与心血管疾病呈负相关，表明与年龄相关的睾酮水平的下降可能是睾酮与心血管疾病风险之间存在反比关系的原因^[20]。其次，对睾酮剥夺的研究显示心血管疾病风险增加，这表明低睾酮会增加心血管疾病的风险^[21]。睾酮治疗的研究证明治疗前的睾酮状态对心血管疾病的风险存在着不同的影响。比如，在性腺机能减退的男性中，雄激素治疗可以降低男性患心血管疾病的风险，但在正常男性随机对照试验中，睾酮似乎增加了心血管疾病的风险^[22]。

雄激素降低男性心血管疾病风险的原因可能部分归因于低睾酮对代谢综合征风险的影响。代谢综合征和心血管疾病的高风险存在相关性。睾酮水平下降和空腹血糖、空腹胰岛素以及2型糖尿病有关。低睾酮男性中给予睾酮治疗后可以改善胰岛素敏感性，降低葡萄糖和胰岛素，同时降低2型糖尿病的风险^[23]。此外，性腺功能减退男性的雄激素治疗可减少肥胖并改善肌肉质量，这两者都有助于降低2型糖尿病的风险。因此，雄激素的益处可能更多地与肌肉葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的改善相关，而不是心血管疾病的改善。

雄激素受体敲除( ARKO )模型的发展使得雄激素信号对脂质代谢和动脉粥样硬化的性别差异具有重要意义。和载脂蛋白E基因敲除( ApoE -/- )的对照相比， ARKO小鼠动脉粥样硬化较为严重^[24]。ARKO模型小鼠体重增加，血浆胆固醇和TG升高，肝脏TG含量增加，葡萄糖代谢受损。此外，对于应用5a -二氢睾酮的发现可以减少动脉粥样硬化、肥胖、血浆胆固醇以及胰岛素和肝TG含量并减少动脉粥样硬化。这些数据说明了雄激素受体信号可以减少动脉粥样硬化，并改善心血管疾病的葡萄糖以及脂质的风险因素。

6.治疗血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病的性别差异研究。

在女性中，心血管疾病的死亡率比乳腺癌和卵巢癌高。虽然大多数研究表明，他汀类药物降低胆固醇在男性和女性中同样有效，但主要他汀类药物研究的试验对象仅有15-30％的女性。女性百分比最高的研究是普伐他汀的MEGA研究，其中有68％的女性，与单纯饮食相比，普伐他汀的研究没有达到统计学意义。在一针对心肌梗死后短期死亡率的调查中发现在<50岁的患者中，女性死亡率是男性的2倍多。主要原因是大多数女性不愿意接受再灌注治疗，因为当放置支架后，与男性相比女性患主要不良心血管事件的风险亦增加^[25]。与男性相比女性接受胆固醇筛查和降脂治疗率更低，使用他汀类药物治疗的人群也小^[26]。

总之，在脂质和脂蛋白代谢中存在着主要的性别差异，从而导致了ASCAD风险的性别差异。这些性别差异的机制是复杂的, 获得相关知识将使我们能够针对相关的保护途径进行个体化治疗。

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1.第一作者：李利沙，1990-2，女，河北省邯郸市，在读研究生，在读专业型硕士,糖尿病及脂代谢。

2.通讯作者：高 宇，1973-3，女，河北省承德市，主任医师 教授，医学博士，科室副主任，糖尿病及脂代谢。

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