乙型肝炎病毒感染与肝内胆管细胞癌研究进展

华豪孔宪柄（通讯作者）

摘要：肝内胆管细胞癌（ICC）是原发性肝癌的少见类型，近年来其发病率逐渐上升，早期临床表现无特异性，诊断率低，晚期根治性切除率低，预后较差。近年来，许多研究发现乙型肝炎病毒（HBV）是ICC发生的危险因素之一。故本文就乙型肝炎性病毒感染与ICC之间关系研究进展做一综述。

肝内胆管细胞癌（ICC）是一类起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌，仅次于肝细胞癌的原发性肝脏恶性，又称为肝内胆管癌，约占消化系统恶性肿瘤的3%，原发性肝脏恶性肿瘤的10%-15%[1]，其发病率近年来呈现逐渐上升的趋势[2]。该病有病程短、进展快、诊断困难、手术切除率低、预后欠佳等特点，目前主要治疗手段仍为手术切除，但大多数ICC患者在就诊时就已处于晚期而失去了手术机会[3]。乙型肝炎病毒（HBV）是一种通过持续性感染肝细胞诱发肝硬化及肝癌的嗜肝性脱氧核糖核酸病毒[4]。近年来研究[5]表明HBV感染是ICC的危险因素之一，并且发现即使同为ICC，但HBV相关性ICC与非HBV相关性ICC有差异，表明此类肿瘤是具有异质性。目前对此方面研究较少，其发病机制有待进一步明确。为了提高人们对HBV相关性ICC的认识和理解，因此，本文对HBV感染与ICC之间相关性研究做一综述。

1、HBV与ICC的解剖学位置关系

根据解剖学位置ICC可分为来源于肝内大胆管的近肝门型ICC和起源于末梢小胆管的外周型ICC两大类。有研究表明[6]ICC发生位置不同其病因亦不同，近肝门型ICC主要由肝内胆管结石及胆道慢性炎症引起的胆管上皮细胞的侵蚀及再生，最终导致胆管上皮内瘤样变，并且表达更多肝门胆管癌及胰腺癌的标志物以及可能存在KRAS基因突变；而外周型ICC的发生主要与HBV有关，主要起源于连接胆管细胞围成的胆管和肝细胞围成的胆小管的赫令管，破坏肝实质导致肝祖细胞的激活，且其癌旁肝硬化及炎症程度均较高。有研究[7]发现HBVX基因编码的能导致DNA突变以及诱发癌变的HBVX蛋白在乙肝相关性ICC的肝脏周围组织高表达，此种蛋白主要作用是抑制坏死肝细胞DNA的修复以及激活端粒逆转录酶转录子的表达。但其之间的关系具体原因仍不明确，有待进一步研究。

2、HBV与ICC的分型关系

从形态学上，将ICC分为三种亚型，即肿块型、胆管内生长型、管周浸润型[8]。已有研究表明[9]，HBV引起的ICC以肿块型为主，主要表现为结节性生长和外生性生长，肉眼主要表现为肝实质内灰色，团块状肿块，直径可以很大，中央可有坏死样改变，多数有完整的包膜。一项研究[10]发现HBV相关性ICC、肝内胆管结石相关性ICC、其他原因相关性ICC三组中，肿块型发生率分别为96.5%、80.6%、74.8%，三组有统计学差异，故HBV相关性ICC更易形成肿块型。这可能与HBV相关性ICC起源于具有双向分化功能的肝细胞、肝前体细胞有关[11]。但具体机制尚不明确，需进一步深入研究。

3、HBV与ICC的临床特点关系

近年来有研究[12]发现HBV相关性ICC与HBV相关性HCC有相似的癌变发展过程，都是来源于位于汇管区的肝前体细胞。目前已被证实肝前体细胞可被HBV感染。另有研究[13]报道HBV相关性ICC患者与HBV相关性HCC患者的p53突变率均较高，而非HBV相关性ICC的患者则不然，再次说明两者有较为相似的发病分子机制。同时有学者认为HBV相关性ICC与非HBV相关性ICC的临床特点有差异性，主要有以下几点：1）在年龄及性别方面，HBV相关性ICC患者的男女比例及发病年龄层次情况与HBV相关性HCC相似，与非HBV相关性ICC相比平均年龄更年轻，且好发于男性[14]；2）在肿瘤标志物方面，非HBV相关性ICC的患者主要表现为CA19-9升高，而HBV相关性ICC患者易引起AFP升高[15]。

4、HBV与ICC生物学行为的关系

ICC具有发病隐匿、恶性程度高、易出现肝内及淋巴结转移、术后常常较早复发的特点[15]。而近年相关文献[16]报道HBV相关性ICC的生物学行为略有不同，HBV相关性ICC的肝周淋巴结转移率较低，完整的包膜形成率较高，分化程度较低。有研究[11]发现在HBV相关性ICC、肝内胆管结石相关性ICC、其他原因相关性ICC三组中，术中淋巴结清扫率分别为22.9%、62.1%、51.9%，微血管侵犯发生率分别为17.4%、26.2%、31.1%，胆管周侵犯发生率分别为5.5%、25.2%、16.9%，以上均有统计学意义，故与非HBV相关性ICC相比，HBV相关性ICC的淋巴结转移率、微血管侵犯率及管周侵犯率均较低。近期有一项研究[17]认为HBV感染是ICC发生淋巴结转移的独立危险因素。总体来讲，大多数学者认为HBV相关性ICC的淋巴结转移率较低，有较完整包膜，但由于研究较少，仍需大样本临床资料加以验证解释。

5、HBV与ICC预后的关系

目前已知与预后相关的因素主要包括血清肿瘤标志物、肿瘤的大小和数目、肿瘤转移、淋巴结转移、肿瘤组织学类型、管周浸润、手术方式等[18]。近年来，有研究发现[19]合并HBV的ICC患者比无HBV感染的ICC患者术后预后较好，是术后预后良好的影响因素之一。有一项多中心分析研究[11]中将986例ICC患者分为HBV相关性ICC、肝内胆管结石相关性ICC、其他原因相关性ICC三组，其中HBV相关性组行根治性术后的5年生存率有48.9%，肝内胆管结石相关性组的术后5年生存率有18.3%，其他原因相关性组术后的5年生存率有38.0%，三组之间有统计学差异，HBV相关性组组的预后最好，而肝内胆管结石相关性组的预后最差。Zhou等人[20]也发现HBV相关性组与非HBV相关性组术后生存率有统计学差异，1、3年生存率分别为72.4%、41.8%和45.6%、20.5%。有以下几种原因：1）预后较好与HBV相关性ICC的生物学特性有关，与非HBV相关性ICC患者相比，其包膜较完整、同时淋巴结转移率较低[8]。2）可能因HBV感染而获得自身免疫反应能力，从而对ICC具有抗肿瘤作用，加强了其免疫作用[21]。3）预后与TNM分期有关，HBV相关性ICC多数处于I期或II期，而非HBV相关性HBV多数处于III期或IV期，故HBV相关性ICC预后较好[16]；4）与非HBV相关性ICC相比，HBV相关性ICC有更少的KRAS基因突变和更多的IDH1、IDH2基因突变，从而提高生存率和延长复发时间[22]。大多数学者的观点支持HBV感染是ICC预后良好因素，其中具体机制尚未阐明，需要更多的研究加以验证。

6、展望

HBV是导致ICC发生的病因之一。而HBV相关性ICC与非HBV相关性ICC在不同程度上有所差异，可以将其区分为两类不同的疾病进行深入研究。但目前对HBV相关性ICC研究较少，许多问题仍未得到合理的解释，所以为了优化HBV相关性ICC的治疗方案及进一步提高对其认识及关注，今后需涉及到更多的相关研究。

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