阿尔茨海默病中免疫炎症相关基因介绍

唐明1（通讯作者）赵欣2魏兴军3杨长路4

【摘要】阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，严重危害老年人健康，其发病率随着老龄化的加剧而增加。AD的研究取得了迅速发展。关于AD的发病机制有三种：神经原纤维缠结、β淀粉样蛋白毒性学说、基因学说。一直以来，AD的临床效果不理想，患病率高、预后差、病因复杂，因此寻找和减少甚至消除危险因素是AD临床研究的首要任务，且越来越被人们关注。该文就目前部分免疫炎症候选基因在AD发病机制中可能的作用机理做一概括。

【关键词】阿尔茨海默病；基因；免疫炎症

【中图分类号】R741.02【文献标识码】A【文章编号】1004-6194（2015）02-0205-02

TheintroductionofimmunityandinflammationinAD-Relatedgenes

Tangming，Zhaoxin，WeiXin-jun，YangChang-lu

（EmergencyDepartment，DepartmentofNeurology,TianjinYongjiuHospital,Tianjin,Tanggu300450,P.R.China）

【Abstract】Alzheimerdiseaseisachronicdegenerativedeseaseswhichhasseriousharmtothehealthofelderlypeople.Withtheworldwideagingpopulation,ADshowedarisingtrendinthemorbidityRecognizedthepathogenesisofADtothreekinds:microtubuleassociatedproteintauabnormalneurofibrillarytangles;βamyloid(Aβ)toxicity;genemutationtheory.Butalllong,becauseofitshighprevalencerate,graveprognosis,complexetiologyandpoortherapeuticeffects,theeliminationandreductionofriskfactorswasconsideredasanimportantpartofAD'sexistingresearch.ThisarticlefocusesonthepresentAD-relatedriskgenesandmadeabesriefsummaryofthem.

【Keywords】Alzheimerdisease；gene；immune-inflammatory

阿尔茨海默病（Alzheimer'sDisease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,以记忆力减退、认知功能障碍为特征,病情呈进行性加重.其病理特征为:神经细胞内出现神经纤维缠、细胞外出现神经（炎）斑或称老年斑。AD的发生可能是脑内淀粉样肽不恰当的激活了免疫炎症反应的结果,过度的免疫炎症反应攻击神经细胞,造成神经元受损和认知障碍。Streit[1]提出小胶质细胞功能障碍假说,认为随着AD的发展,脑组织内营养不良性小胶质细胞增多,结构被破坏,小胶质细胞的死亡会释放出更多的神经毒性物质,使病情恶化。

全基因组关联研究（GWAS）是通过对大规模群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型,寻找与疾病相关的遗传因素的研究方法。GWAS可一次性检测一百万个基因标记（单核苷酸多态性SNPs）,揭示其与疾病的发生和/或表型、以及内表型（如发病年龄、生物标记、影像结果和病理学）的关联性。目前有60%-80%的AD发病与基因异常相关[2],其中包括许多先天和获得性免疫应答基因:CD33,CR1,MS4A4A/MS4A4E/MS4A6E以及CLU[17]。当然还有一些不是通过GWAS研究发现,但倍受关注的AD候选基因:IL[19][20],HLA-DR[21]等。本文旨在探讨部分免疫炎症候选基因在AD发病机制中可能的作用机理。

1CD33(amemberofthesialic-acid-bindingimmunoglobulin-likelectinsfamily,siglec3)

多项GWAS研究证实,CD33与AD存在相关性,CD33是继APOE之后,唯一一个在病例对照和家系相关GWAS研究中均被证实的基因[3][15][16],与APOE一样,CD33的SNPs变异既有抗AD的保护作用,也有致AD的损伤作用[4].

CD33定位于19号染色体,在AlzGene公布的荟萃分析中,CD33（rs3865444）OR值为0.89,95%可信区间为0.86-0.92。该基因编码一种免疫球蛋白类凝集素,属于细胞表面免疫受体家族,其氨基酸末端V型唾液酸结合部可以与同在该细胞上表达的唾液酸化糖蛋白结合,阻止不正确的固有免疫细胞的激活[5]。另外,CD33的C端胞浆区包含一个酪氨酸依赖的信号传导基序,通过这一基序,CD33与其配体或其单抗结合后,调节内发吞作用[6],从而降解Aβ.

2CR1（complementcomponent3b/4breceptor1)

EADI协作组综合多个欧洲国家的GWAS数据,收集7000多名初筛样本和7000多名验证样本,进行AD相关性研究,显示CR1与AD的发病明显相关.CR1（rs3818361）P值为3.5×10-9,OR值为1.21,95%可信区间为1.14–1.29[7]，并且已在中国北方汉族人群中得到验证[8]。

CR1位于1q32,是一种细胞表面受体,属于补体系统,可以在补体应答中起调控作用.CR1参与C3b/C4b补体免疫复合物的清除,并能与Aβ低聚物结合[9],参与Aβ的清除。AD患者发病的早期可以通过红细胞、白细胞和肾小球足细胞内Aβ与补体受体1的结合减少Aβ的沉积[10]。此外AD患者锥体神经元和内嗅皮层（海马区）老年斑内均有补体蛋白的存在。动物实验显示,抑制C3后出现神经元呈退行性变,并伴有Aβ沉积。由此可见,CR1具有抵抗AD发生的保护性作用,可通过与C3b偶联来清除Aβ。当然,也可能是CR1的基因型变异直接影响了神经免疫功能。

3CLU（clusterin)

CLU(凝集素也被称作APOJ)已经成为AD多条致病通路的一个交汇点,CLU基因rs11136000位点是继APOE之后与AD相关性最显著的位点[11],P值为8.5×10−10,OR值为0.86。并且,CLU和CR1还在我国汉族人群中得到了重复验证[12][13]。CLU不但在AD患者皮层和海马中含量增高[12],还可与Aβ形成特异性的可逆转的高亲和复合物,这种复合物通过受体调节途径穿过血脑屏障,从而降解脑脊液中的Aβ[13]。CLU还是一种补体活化反应抑制剂,可抑制炎症反应与补体活化反应下游区蛋白的聚集,抑制补体系统的激活,防止补体蛋白膜攻击复合物对神经元的损伤,而这种膜攻击复合物在AD患者的神经突触中大量存在。

CLU基因变异还可以引起神经髓鞘的损伤.青少年时期神经元可以自我修复损伤的髓鞘,不会出现认知能力减退；随着年龄增长,髓鞘自我修复能力减弱,认知能力逐渐减退,最终导致晚发型阿尔茨海默病[14]。

4MS4A（membrane-spanning4A）

Hollingworth[15]和Naj[16]等进行的ADGWAS均证实了4个在全基因组范围内有意义的位点:MS4A基因簇、EPHA1、CD33和CD2AP。其中,MS4A基因簇定位于11号染色体,包含MS4A2,MS4A3,MS4A4A,MS4A4E,MS4A6A和MS4A6E等多个基因。它们负责编码具有多重跨膜区域的蛋白,被认为与CD20同源（CD20是一种B淋巴细胞表面分子）。目前的GWAS研究只是鉴别出MS4A4A/MS4A4E/MS4A6A与AD发生有关联,但并不能确定具体哪一个基因与AD相关[17][18]。MS4A6A3'末端非翻译区rs610932在前额叶皮层、脑桥和淋巴干细胞系中表现出与MS4A6A的表达水平相关,成为大家较为关注的SNP位点[15]。由于MS4A4A在骨髓细胞和单核细胞中表达,并且和CD20同源,推测MS4A4A和其他的膜蛋白家族可能均具有免疫调节功能.

5IL-1（interleukin-1）

IL-1家族由IL-1A、IL-1B和IL-1受体拮抗基因(IL-1RN)组成,均定位于2号染色体的长臂。目前尚未在GWAS研究中发现IL1与AD相关,也没有该基因的荟萃分析,但已证实,IL-1A启动子(-889)T／T基因型与散发型早发AD有关,IL-1B3’非翻译区(+3953)T／T基因型在迟发性AD中更为普遍[19]；而且IL-1B(+3953)C／T可使AD发病提前4-5年,如果同时携带IL-1A(-889)T／T基因型则可使发病提前7年[20]。目前认为Aβ可激活小胶质细胞,活化的小胶质细胞产生大量的包括IL-1在内的细胞因子。IL-1通过自分泌作用使小胶质细胞增殖,通过旁分泌作用激活星形胶质细胞,上调它们对细胞因子、趋化因子、急性期蛋白、补体和细胞间粘附分子1的表达.这些产物在本身造成神经元损伤的同时,又进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞,如此形成恶性循环。

6HLA-DR（humanleucocyteantigen-DR,HLA-DR）

HLA-DR基因定位6号染色体短臂,可从免疫和遗传2种角度阐明免疫炎症反应在AD中枢神经退变过程中的作用机制。Aisen等[21]发现与对照组相比,缺乏HLA-DR等位基因的AD患者海马组织中胶原酸性蛋白(GFAP)的平均水平明显升高,说明存在小胶质细胞和星型胶质细胞的局部聚集和激活,而胶质细胞激活是脑组织内免疫炎症反应存在的直接证据。激活的胶质细胞会释放炎症细胞因子产生非特异性的炎症反应,多种炎症因子又可诱导细胞表面HLA-DR抗原的表达,导致脑组织损伤引发AD。也有推测认为,HLA-DR不同基因型可能是通过调节小胶质细胞的活性而对AD起到保护/损伤的效应,如DR1,DR2,DR3对AD的发生起促进作用,而DR4,DR6和DR9则起保护作用。

AD的基因学研究已有30年的历史,随着GWAS技术的发展,一些新的基因突变/变异与AD之间的关系被阐明,然而,就已知的这些AD候选基因来说,仍有多达50%的AD的发生不能被解释。虽然大多数认为AD与年龄、脂质代谢、免疫炎症、细胞间粘附及吞噬作用有关,但其病因学和发病机制仍不明确。在AD的基因学研究中,除了免疫炎症相关基因外,科学家们还发现与脂质代谢有关的APOE、SORL1、ABCA7和CLU基因；与细胞粘附有关的EPHA1基因；与胞吞作用相关的BIN1、PICALM和CD2AP基因[17]。由于遗传背景和环境的差异,AD的GWAS研究在不同人种不同地区间亦存在差异.且AD候选基因的功能学研究还有待进一步阐明。

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通讯作者：

唐明