NQO1多态性与前列腺癌的易感性之间的荟萃分析

常鹏程牛远杰

【摘要】目的：探讨醌氧化还原酶1（NQO1）多态性与前列腺癌（PCa）易感性之间的相关性。方法：检索国内外数据库，收集关于NQO1多态性与前列腺癌的易感性之间相关性分析的研究。由两名研究者独立进行文献筛选、资料提取和文献偏倚风险质量评价，采用Stata12.0软件对资料进行荟萃分析。结果：最终纳入6篇对照研究，病例组有717例，对照组1794例。原始比值比（OR）和95%可信区间评估关联强度。在整体分析中，所有遗传模型与前列腺癌的发生没有相关性。分析表明只有亚洲人种族在NQO1C609T多态性与前列腺癌之间存在有强烈的关联。结论：结果表明NQO1SNP609T等位基因可能是亚洲人的一个危险因素分析。

【关键词】NQO1；SNP609；多态性；癌症风险；前列腺癌

【中图分类号】R737.25【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）08-0295-02

前列腺癌（prostatecancer,PCa）是一种常见的恶性肿瘤[1]。近年来，单核苷酸多态性（SNP）作为预测疾病易感性和指导个体化治疗方案的潜在标志物已引起广泛关注[2]。醌氧化还原酶1（QuinoneOxidoreductase1，NQO1），称为白喉毒素酶（DTdiaaphorase），是细胞内的黄素酶，其基因位于染色体16q22[3,4]。NQO1基因位点突变能否增加前列腺癌的发病风险目前存在较大争议[5]。因此，我们进行了荟萃分析，以获得更精确的关联估计。

1.对象和方法

1.1文献检索

计算机检索了Pubmed、EMBASE、ISI等数据库，并追查所有纳入文献的参考文献。以“前列腺癌”、“前列腺癌”、“多态性”、“变异”、“基因型”、“NAD（P）H脱氢酶等为中文检索词，“prostatecancer”,“prostatecarcinoma”,“polymorphism”,“variant”,“genotype”,“SNP609”,and“NAD(P)Hdehydrogenase,quinone1”,“NQO1”为英文检索词。检索时间均为从建库到2014年4月1日。

1.2文献标准：

（1）纳入标准：

①研究设计只考虑病例对照研究；②研究NQO1C609T多态性与前列腺癌间的相关性的文章；③语种不限；④对样本的多态性与对照组基因型分布进行了详细的描述，结果表示为比值比（或）和相应的95%置信区间（95%CI）。

（2）排除标准：

①非癌症相关研究不包括在内；②当遇到同样的样本被多次使用，只纳入信息最为完整的研究；③存在研究设计缺陷，质量差，统计学方法错误且无法修正，或原始数据提供不完整且不可转化为优势比(oddsratio，OR)或相对危险度(relativerisk，RR)及95％置信区间(confidenceinterval，CI)的文献。

1.3文献筛选与资料提取

根据纳入及排除标准，由两位独立研究者对所有检索的文章摘要进行分开审阅，如搜索到的标题和摘要不能提供足够信息的话，则查询全文。如果无法得出一致意见，则向第三者征询意见。从所选文章中提取的数据包括第一作者姓名，出版年份，国籍，种族，病例组和对照组的数量，NQO1C609T多态性的分型方法。

1.4统计学处理

纳入的研究包含总生存期、无病生存期及肿瘤分期三方面数据，统计学分析采用国际Cochrane协作网推荐的系统评价软件RevMan5.0进行Meta分析，二分类变量采用相对危险度及它们的95％可信区(95％CI)作为效应量表示结果,P<0.05则认为差异有统计学意义。通过检验结果的P值来判断所纳入研究的异质性：若P>0.1，则研究不具异质性，采用固定效应模型分析；若P<0.1，则研究具有异质性，采用随机效应模型分析。使用SPSS17．0软件，根据KaplanMeier曲线，绘制TFE3易位性肾癌和非TFE3易位性肾癌的生存曲线，用logrank法检验其差异，P<0.05提示差异有统计学意义。

2.结果

荟萃分析选择共219篇文章在PubMed、EMBASEWebofScience等数据库通过初次搜索后发现。排除重复文章后，确定48篇文章。其中有10项研究NQO1基因多态性但与前列腺癌的风险不相关的被排除。阅读其余38篇文章的全文后，有1项研究是回顾性分析，因此被排除，11项研究缺乏足够的数据所以被排除。还有20项研究是病例报告，因此也被排除。因此，共有6个病例对照研究，共提取出包括717例病例和1794例对照(见表1)。简单地说，有2个研究亚洲人和4个研究白人的实验。对NQO1C609T多态性与前列腺癌的风险关联的荟萃分析显示，没有发现任何明显增加前列腺癌的风险是遗传模型。同时，我们进行族群亚组的分析。对于亚洲人来说，我们发现在显性模型和合并模型中，轻微的基因变异型的个体有较高的PCa风险。然而，我们没有发现这种多态性与前列腺癌的风险在白种人的所有遗传模型之间的任何关联。

3.讨论

在过去的几年中，研究基因多态性的关系包括NQO1和前列腺癌的风险等等的类似研究越来越多。然而，目前发表的诸多研究结果是并不一致[6-8]。因此，我们进行了荟萃分析研究NQO1C607基因的多态性与前列腺癌的风险是否有某种关联的。

我们目前的工作表明，这种基因多态性对于整个人群可能不是一个PCa的危险因素。由于结果来自汇集不同种族的数据，我们计划根据族群先进行一个亚组分析。族群是影响癌症发展的重要因素之一，不同的癌症发病机制在不同的民族中是有关联的[9]。在这项荟萃分析中，亚洲人中二者具有显著相关性，但在白种人中却没有，说明该基因多态性在不同族群的重要性。敏感性分析并没有显着改变的结果，这表明结果主要是可靠和稳定的。

Meta分析中混杂因素可能会影响其结果，包括发表偏倚和质量的分析。因此，严格的纳入和排除标准，可以减少选择偏倚。在这项研究中，我们没有发现显著的发表偏倚，这表明我们的结果是可靠的。值得注意的是，在整体比较和分组比较之间存在研究异质性的证据，这可能会削弱相应的结论。通过族群的亚组分析，可以有效地减少或消除亚洲人群和白人人群之间的异质性。而不同族群之间的差异可能是由于遗传背景和环境风险引起的。

当然，我们的荟萃分析中仍然存在一些问题亟待解决。

首先，对照组没有统一定义。对照组包括健康人和良性前列腺增生患者[10]，无差别的分类偏倚可能是使这些研究在随后的几年发展分析中可能包含有相应的风险。

其次，该结果是基于未调整的OR值，而一个更精确的估计应考虑多个因素的影响，如年龄、吸烟状况、饮酒状况及环境因素[11]。

第三，因为只有发表的研究被包含在meta分析中，可能会出现发表偏倚，即使通过统计检验也不能发现。

第四，三种类型的PCa（隐性，家族性，散发性PCA）被纳入本荟萃分析，可能会有PCa特定的遗传因素对我们的研究造成影响[12]。

此外，我们的分析没有考虑到基因-基因或者SNP-SNP互动或基因多态性之间连锁不平衡的可能性[13,14]。多个基因多态性研究的影响有待进一步研究。最后，荟萃分析基本上仍然是观察性研究，所涉及的研究方法仍有不足之处。

总之，这是第一个研究NQO1基因与癌症风险评估c607t多态性的关系的荟萃分析。我们的研究结果表明，c607tNQO1基因多态性可能是PCa在亚洲人中的危险因素，而与白种人不相关。考虑到结论是基于有限的研究与相对较小的样本，需要在不同的族群中进行更加大型的、更加复杂的研究，以确认我们的研究结果。

【参考文献】

[1]JemalA,SiegelR,XuJ,etal.Cancerstatistics,2010,[J].CA:acancerjournalforclinicians,2010,60(5):277-300.

[2]LinHY,ChenDT,HuangPY,etal.Snpinteractionpatternidentifier(sipi):Anintensivesearchforsnp-snpinteractionpatterns[J].Bioinformatics(Oxford,England),2016.

[3]IskanderK,LiJ,HanS,etal.Nqo1andnqo2regulationofhumoralimmunityandautoimmunity[J].TheJournalofbiologicalchemistry,2017,292(5):2053.

[4]EscherR,JonesA,HagosF,etal.Chromosomeband16q22-linkedfamilialaml:Exclusionofcandidategenes,andpossiblediseaseriskmodificationbynqo1polymorphisms[J].Genes,chromosomes&cancer,2004,41(3):278-282.

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[7]ZhangQ,ZhengM,QiXL,etal.Effectofnqo1c609tpolymorphismonprostatecancerrisk:Ameta-analysis[J].OncoTargetsandtherapy,2014,7(907-914.

[8]ZhangY,YangD,ZhuJH,etal.Theassociationbetweennqo1pro187serpolymorphismandurinarysystemcancersusceptibility:Ameta-analysisof22studies[J].Cancerinvestigation,2015,33(2):39-40.

[9]ZhaoH,ZhuF,SunJ,etal.Meta-analysisoftheassociationbetweennqo1pro187serpolymorphismandcolorectalcancerinasians[J].Tumourbiology:thejournaloftheInternationalSocietyforOncodevelopmentalBiologyandMedicine,2014,35(3):2111-2116.

[10]SteinerM,HillenbrandM,BorkowsiM,etal.609ctpolymorphisminnad(p)h:Quinoneoxidoreductasegeneinpatientswithprostaticadenocarcinomaorbenignprostatichyperplasia[J].Cancerletters,1999,135(1):67-71.

[11]PengXE,JiangYY,ShiXS,etal.Nqo1609c>tpolymorphisminteractionwithtobaccosmokingandalcoholdrinkingincreasescolorectalcancerriskinachinesepopulation[J].Gene,2013,521(1):105-110.

[12]SharmaM,MehndirattaM,GuptaS,etal.Geneticassociationofnad(p)hquinoneoxidoreductase(nqo1*2)polymorphismwithnqo1levelsandriskofdiabeticnephropathy[J].Biologicalchemistry,2016,397(8):725-730.

[13]XuJ,JaiswalAK.Nad(p)h:Quinoneoxidoreductase1(nqo1)competeswith20sproteasomeforbindingwithc/ebpalphaleadingtoitsstabilizationandprotectionagainstradiation-inducedmyeloproliferativedisease[J].TheJournalofbiologicalchemistry,2012,287(50):41608-41618.

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