阿加曲班联合尤瑞克林治疗大脑中动脉狭窄脑梗死的临床研究

张伟1李志宁2董丽果1王小鹏1时宏娟1（通

【摘要】目的对阿加曲班联合尤瑞克林治疗大脑中动脉狭窄脑梗死的效果进行临床研究。方法选取我院2011年至2015年120例大脑中动脉狭窄急性脑梗死患者，随机分为对照组、阿加曲班组、尤瑞克林组、阿加曲班+尤瑞克林组，每组各30例，对各组治疗前、治疗后14天进行NIHSS评分，并应用三维动脉自旋标记技术（threedimensionedarterialspinlabelling，3D-ASL）对患者脑梗死缺血区进行磁共振灌注成像，测取脑血流灌注量（cerebralbloodflow，CBF）指标。结果同组治疗前后NIHSS评分、CBF相比，P<0.05；常规治疗+阿加曲班+尤瑞克林组与其它组相应时间点相比，NIHSS评分和CBF指标明显优于各组，P<0.01。结论大脑中动脉狭窄脑梗死在常规治疗上联合使用阿加曲班及尤瑞克林，能够显著降低NIHSS评分，提高脑血流灌注量，具有较高的临床推广价值。

【关键词】大脑中动脉脑梗死；阿加曲班；尤瑞克林；NIHSS；CBF

急性脑梗死是神经内科常见的一种疾病，具有高致残率、高致死率的特点，严重威胁人类生命健康。大脑中动脉狭窄所致急性脑梗死容易出现进展性脑卒中，神经功能缺损症状重，虽经治疗仍呈进行性或阶梯式加重，治疗手段具有一定局限性。因各种条件限制，多数患者未能在早期进行溶栓治疗。阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂，能够与凝血酶活性位点可逆性结合1，而尤瑞克林是一种激肽酶原，能够有效改善缺血区域细小动脉供血及微循环状态2，本研究联合使用以上两种药物治疗大脑中动脉脑梗死，获得了良好的临床效果，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料纳入研究的120例急性脑梗死患者均于2011年至2015年在我院神经内科住院治疗，其中男性71例，女性49例，年龄62-83（68.23±5.40）岁，全部患者经头颅CT或MRI证实为前循环脑梗死，并经头颅CTA或MRA证实具有责任关系的大脑中动脉狭窄，全部符合第四次全国脑血管病会议或2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准[3-4]。将以上患者随机分为四组：对照组、阿加曲班组、尤瑞克林组、阿加曲班+尤瑞克林组，每组各30例，各组患者性别、年龄、危险因素、既往史、梗死类型和神经功能缺损程度等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（见表1）。

1.2治疗方法为消除药物之外相关因素的影响，各组均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、脑神经营养、控制血压、血糖、血脂、维持内环境稳定、防治感染等，为使患者治疗获益，每组均给予血塞通400mg与氯化钠注射液250ml相溶静脉滴注，1次/d。除对照组外，各组阿加曲班均在发病48h内用生理盐水+阿加曲班60mg维持24h静脉泵入。48h后用生理盐水30ml+阿加曲班10mg，每天2次维持3小时静脉泵入，连用5天；尤瑞克林在发病后用生理盐水100ml+尤瑞克林0.15pna维持30min静脉滴注，每天1次，连用14天。

1.3临床疗效判定标准采用NIHSS评分评估治疗前和治疗后14天各组患者神经功能缺损程度，并应用三维动脉自旋标记技术（threedimensionedarterialspinlabelling，3D-ASL）对患者脑梗死缺血区进行磁共振灌注成像，测取脑血流灌注量（cerebralbloodflow，CBF）指标，评价脑血流灌注情况。

1.4观察指标治疗前和治疗后14天检测血常规、血糖、血脂、肝肾功能及凝血功能，观察有无皮肤黏膜出血、过敏、血尿、消化道出血等不良事件。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件对数据进行统计。计量资料数据以均数±标准差（）表示，多组均数比较应用方差分析，用LSD法作组间两两比较，率的比较用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各组治疗前后NIHSS评分（分）比较治疗前各组神经功能缺损程度评分无明显差异（P<0.05）；治疗后14天，各组与治疗前相比，NIHSS评分均有改善（P<0.05）。与对照组相比，阿加曲班组、尤瑞克林组、阿加曲班+尤瑞克林组神经功能评分均有改善（P<0.05），以后者最为明显。其中，阿加曲班组与尤瑞克林组相比无明显差异（P>0.05）（见表2）。

2.2各组治疗前后脑血流灌注量（CBF值）比较治疗前各组缺血区CBF值比较差异不明显（P>0.05）。治疗后14天，各组与治疗前比较，CBF值均有提高（P<0.05）。与对照组相比，治疗后14天阿加曲班组、尤瑞克林组、阿加曲班+尤瑞克林组CBF值均明显提高（P<0.05），以后者为著。其中，尤瑞克林组CBF值较阿加曲班组提高明显（P<0.05）（见表3）。

3.讨论

大脑中动脉狭窄（MCAS）是缺血性脑卒中的常见原因，已有研究证实白种人以颅外颈动脉狭窄为主，而亚洲人和非洲人则以颅内大动脉狭窄最为多见。中国患者以颅内血管狭窄为主，特别是MCAS[5]。本研究旨在通过不同药物组合提高大脑中动脉狭窄脑梗死的治疗效果，以期使更多中国患者从中获益。

近年来，越来越多的国内外学者关注到阿加曲班在急性脑梗死治疗中的作用[6]。该药是由日本三菱化学研究所首先合成的精氨酸衍生物，能够与凝血酶催化位点可逆性结合达到抗凝作用，不需要辅助因子抗凝血酶III，对凝血酶具有高度选择性、起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点。尤瑞克林是外源性人尿激肽酶，从男性尿液中提炼而成，可以将激肽原转化为激肽和血管舒张素，有效改善细小动脉供血，促进侧支循环，有利于大脑的有氧代谢，使缺血脑组织功能尽快恢复[7]。对于错过溶栓治疗的患者而言，以上两种药物具有极高的应用价值，尽管如此，国内对于联合使用这两种药物治疗大脑中动脉狭窄脑梗死的临床研究少见。

在本研究中，治疗后14天阿加曲班+尤瑞克林组NIHSS评分及脑血流灌注量均其他各组，表明两药联用治疗大脑中动脉狭窄急性脑梗死疗效显著。此外，所有参试患者均未出现出血现象，治疗前及治疗后凝血功能APTT值都在安全范围，提示用药安全性良好。研究中发现，治疗后14天，尤瑞克林组较阿加曲班组改善脑血流灌注量明显，与既往研究发现该药可促进侧支循环开放、增加大脑皮质和缺血区血流的结果相符[8-9]。

综上所述，联合使用阿加曲班及尤瑞克林的效果优于其他各组，在治疗大脑中动脉脑梗死上值得借鉴与推广。需要注意的是，由于卡托普利等ACEI类降压药物与人尿激肽原酶有协同降压作用，因此尤瑞克林不能与ACEI同时使用，同时在用药过程中密切监测血压波动情况。

参考文献：

[1]赵水丽，李淑萍.阿加曲班治疗进展性脑梗死的疗效分析.中国实用神经疾病杂志[J]，2014，17（19）：57-58.

[2]高重阳.进展性脑梗死患者hs-CRP的变化及尤瑞克林对其的影响.中国老年学杂志[J]，2012，32（11）：2359-2360.

[3]全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点及临床神经功能缺损程度评分标准（1995）[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-383.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊疗指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2010．中华神经科杂志[J]，2010，43：146-153．

[5]HuangY，GaoS，LiSW，etal.VascularlesionsinChinesepatientswithtransientischemicattacks[J].Neurology，1997，48（2）：524-525.

[6]任丽，吴伟，赵伟，等.阿加曲班治疗进展性脑梗死的有效性与安全性.中华神经科杂志[J].2013，46（8）：551-554.

[7]陈家红.尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效观察.中国实用神经疾病杂志[J]，2015，18（12）：56-57.

[8]王照，游三丽.尤瑞克林对前循环急性脑梗死患者侧支循环的影响.医学临床研究[J]，2015，32（02）：325-327.

[9]李昌盛，闵喆，彦强，等.利用激光散斑成像技术观察尤瑞克林对脑梗死大鼠脑血流的影响.中华神经科杂志[J]，2010，43（10）：732-736.

通讯作者：时宏娟，主治医师，医学博士，主要从事缺血性脑卒中及神经肌肉病研究