浅析《中国药典》2010年版溶出度及其在测定药品过程中的改进与不足

王婷马晓璐

【关键词】溶出度崩解

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。同时，虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。它的测定方法是将某种制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速，溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。而崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不容性包衣材料或破碎的胶囊壳外应全部通过筛网。崩解和溶出的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映出被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶段，而溶出才是机体吸收的先决条件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。凡是检查溶出度的制剂，不在进行崩解时限检查。

《中国药典》2010版本中收载的溶出方法有篮法(一法)、桨法(二法)和小杯法（三法）。篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮，以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用篮法。

对于转速的规定:普通制剂，篮法转速一般选择50～100r/min，桨法转速一般选择50～75r/min。对于干混悬剂，通常选择25～50r/min。在溶出度测定前，应对仪器装置进行必要调试，第一法使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm，第二法使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm；第三法桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。

对溶出介质要求需经脱气处理。可采用的脱气方法：取溶出介质，在缓慢搅拌下加热至约41℃，并在真空条件下不断搅拌5分钟以上，或可采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法，如果溶出介质为缓冲液，当需要调节PH值时，一般调节PH值至规定PH值±0.05之内。将脱气的溶出介质置于溶出杯中，开启仪器的预制温度，一般应根据室温情况，可稍高于37℃，以使溶出杯中溶出介质温度保持在37℃±0.5℃，并应使用0.1分度的温度计逐一在溶出杯中测量，6个溶出杯之间的差异应在0.5℃之内。

对滤过的要求，从每个溶出杯内取出规定体积的溶液，应立即用适当的微滤膜滤过自取样至滤过应在30S内完成，滤液应澄清。所用滤器和滤膜均应是惰性的，不能明显吸附溶液中的有效成分，亦不能含有能被溶出介质提取的物质而使规定的分析方法受到干扰。

实验前，必须进行干扰实验，方法如下：用对照品溶液按规定的方法测定吸光度或相应值，然后用滤膜滤过后再测定吸光度或响应值，滤膜吸附应在2%以下，如果滤膜的吸附较大，可将滤膜在水中煮沸1H以上，如果吸附仍很大，应改用其他滤膜或滤材。必要时可将微孔滤膜改为离心操作，取上清液测定。

样品的测定，量取体积与规定体积的偏差应不超过±1%，溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中，注意供试品表面上不要有气泡，至规定的取样时间（实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%）吸取溶出液适量，立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30S内完成.在做胶囊剂溶出度检查时，应取6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，最好是用未使用的同批号胶囊壳置同一容器中用该品种项下规定的体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按规定的分析方法测定，作校正。如果校正值不大于标示量的2%，可进行校正；如果校正值大于标示量的25%，试验无效。

注意事项：①在达到该品规定的溶出时间时应在仪器开动情况下取样，自6杯中完成取样，时间一般应在1Min以内。②溶出介质必须经脱气处理，气体的存在可产生干扰，尤其对第一法（篮法）的测定结果尚应注意测定时如转篮放置不当，也会产生气体附在转篮的下面，形成气泡致片剂浮在上面，使溶出度大幅度的下降。③由于0.1mol/L盐酸溶液对转篮与搅拌浆可能有一定的腐蚀作用，尤其当采用低波长的紫外分光光度法时易产生干扰，应加以注意。④沉降篮的使用要求，加沉降篮的目的是为了防止被测样品上浮或贴壁，致使溶出液的浓度不均匀，或因贴壁致使部分样品的活性成分难以溶出，但只有在品种各论中规定要求使用沉降篮时，方可使用。⑤测定时，除另有规定外，每个溶出杯中只允许供试品1份（粒、袋）不得多投，并应注意投入杯底中心位置。

在《中国药典》2010年版中，在文字上更细化了的仪器的要求；增加准确量取溶出介质的量化要求，增加准确取样时间的量化要求，增加了小杯法采用沉降装置的描述。

在溶出条件和注意事项中，对“溶出度仪校正”改称为“溶出度仪的适用性及性能确认试验”，同时，“校正片”改称为“标准片”溶出介质脱气方法只作为“可采用”的方法。

本版药典对大部分难溶性口服固体制剂进行了筛选，除增加了大量品种的溶出度检查项外，同时也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，参数更合理。

如：非洛地平片由原来的小杯法改成了桨法，转速由原来的100转/分变成50转/分。

存在的问题和思考

1、个别品种未能按附录的修订而在文字上作相应的修订。如：溶出介质良没有在品种中具体说明，右旋糖酐铁片、灰黄霉素片、氢氯噻嗪片等。

2、部分难溶性品种因建立溶出度测定方法的研究还未成熟，未能收入药典中。如：二丁二酸胶囊，原料在水中不溶，且为解毒药，应制订溶出度。

3、个别品种溶出度测定方法的参数欠合理。仍要继续完善。如：马来酸噻吗洛尔片，第三法，150ml,100转/分钟；达那胶囊，第二法。0.1mol/l盐酸溶液-异丙醇（3：2）1000ml，80转/分钟。

4、部分肠溶制剂未具体规定释放度测定法。如：已酮可可碱肠溶片。