高乌甲素透皮制剂的制备与分析

朱静娟陆晔辉刘跃

（云南白药集团无锡药业有限公司江苏无锡214112）

【摘要】目的：探讨高乌甲素透皮微乳制剂的制备。方法：采用伪三元相图法确定高乌甲素透皮微乳制剂处方的制备处方，选择适宜比例的油相、表面活性剂、助表面活性剂水相，筛选优化透皮制剂。结果：根据微乳伪三元相图的绘制，经筛选出最佳经皮微乳制剂的处方为：油相占35%，油酸-Miglyol812(1：1，w/w)；表面活性剂占45%，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)；助表面活性剂占20%，二乙二醇单乙醚(Transcutol?P)。选择油酸-Miglyol812混合油相，固定CremopherEL与TranscutolP的质量比Km为2.5，水相为50%是微乳透皮性能最好。结论：优化的高乌甲素透皮微乳制剂处方能够达到了预期的要求，透皮性能良好。

【关键词】高乌甲素；透皮制剂；微乳；伪三元相图法

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）11-0329-02

高乌甲素具备一定的经皮渗透性，因此，将其制成经皮给药制剂不仅能够避免口服给药带来的毒性反应，而且还能减少用药次数。为了提高高乌甲素的疗效，增加临床途径和治疗范围，将其制成微乳透皮制剂来避免或减少其不良反应，产生较稳态的血药浓度，增加其长效性。本研究进行了高乌甲素微乳透皮制剂的研究，报道如下。

1.材料与仪器

1.1仪器

型高效液相色谱仪，集热式恒温加热磁力搅拌器；DDS307电导仪，透射电子显微镜，电位/粒度分析仪，电子天平，紫外可见检测仪，高级旋转流变仪等。

1.2试剂

高乌甲素，批号20140712，含量98.34%。丙二醇、无水乙醇、油酸和磷酸二氢钾、甲醇、聚乙二醇400、月桂氮酮、月桂醇、氯化钠、色谱纯、乙腈。

1.3HPLC法测定氢溴酸高乌甲素含量的色谱条件

流动相：磷酸二氢钾：甲醇(24：76)，柱温：室温；灵敏度：0.01AUFS；水相含3‰三乙胺，磷酸调节pH=3；流速：1.0ml／min，进样量：20μl；检测波长：252nm；氢溴酸高乌甲素的保留时间为7min左右。

2.高乌甲素微乳透皮制剂的制备

2.1微乳伪三元相图的绘制及制备

按一定比例混合溶解表面活性剂与助表面活性剂。精密称取不同量的油相，将上述混合液与油相的质量比分别为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9混合。置于旋涡混合器上使体系充分混匀，在磁力搅拌下，将重蒸水缓慢滴加入油相、表面活性剂与助表面活性剂的混合物中，直至形成澄清、透明的微乳制剂，室温继续磁力搅拌12h使之达到平衡。在搅拌状态下逐渐滴加水，以外观“澄清透明”为指标[1]，继续加水至一定量时则先出现浑浊，接着又恢复澄明，此时形成的是O/W型微乳。记录临界加入量，根据滴定终点，计算每一组分在体系中的质量百分含量，制备伪三元相图。

2.2氢溴酸高乌甲素微乳处方的筛选

选择油酸-Miglyol812混合油相，固定CremopherEL与TranscutolP的质量比Km为2.5，体系的O/W型微乳区域较大。根据伪三元相图得出的结果，开始时随Km值增大，但当Km值达到一定值时，再继续增大，微乳趋于逐渐减小。经筛选出最佳经皮微乳制剂的处方为：油相占35%，油酸-Miglyol812(1：1，w/w)；表面活性剂占45%，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)；助表面活性剂占20%，二乙二醇单乙醚(Transcutol?P)。根据后续大鼠离体透皮试验的研究，水相为50%是微乳透皮性能最好。

2.3高乌甲素载药量的确定

对制成的含有高乌甲素分别为3%、7%、9%的微乳透皮制剂，取适量加入20ml的甲醇和磁力搅拌子密封后搅拌10min，之后超声提出，取适量放冷后离心10min(15000r/min)，之后经微孔滤膜滤过其上清液后，取适量按照标准曲线方程测定载药量。结果发现，5%、7%的处方中含高乌甲素相对较高，3%处方中药物含量相对较低。经放置后发现，7%的处方出现了破乳显效。因此，最终选定的最佳处方为5%。

2.4微乳透皮制剂的稳定性

将制备好的高乌甲素微乳透皮制剂在零下4℃的条件下储存半年，每个1个月采用高速离心的方法，将制度的透皮制剂放入离心机中以10000r/min的速度离心10min后发现透皮制剂未出现分层和浑浊的现象，外观扔均匀透明。

3.小结

高乌甲素是从系由毛莨科乌头属植物高乌头中提取的生物碱，具有降温解热、局部麻醉、抗炎消肿等作用，常用于治疗中等以上的疼痛[2]。高乌甲素是国内首创的非依赖性镇静新药，其注射剂、片剂等剂型已经广泛应用于临床。但高乌甲素在水中溶解性小，而且脂溶性差，治疗窗窄，治疗指数小，难以满足临床镇痛需求而使普遍应用受到限制。透皮制剂可避免口服药物对内脏的损害作用，将脂溶性的药物制成微乳后，可提高透皮的速率[3]。高乌甲素微乳透皮制剂在经皮渗透给药后有很明显的优势，其稳定性好、生物利用度高。而且制备时不需外力做功，只需要确定好表面活性剂、油相、助表面活性剂及水相的合适配比即可。本实验通过水滴定法绘制微乳伪三元相图，经筛选出最佳经皮微乳制剂的处方为，并确定载药量，并经过稳定性观察确定最佳的微乳透皮制剂。综上所述，优化的高乌甲素透皮微乳制剂处方能够达到了预期的要求，透皮性能良好。

【参考文献】

[1]卑永锋，赵苗，沙先谊．氢澳酸高乌甲素透皮微乳的制备及其体外透皮吸收性能[J]．中国临床药学杂志，2012，21(4)：205-209.

[2]李西林，栾晶，王慧.等．高乌甲素微乳的研制与评价[J]．上海中医药大学学报，2012，26(3)：98-101.

[3]李思思，张洪兵，朱雪瑜等．高乌甲素新型制剂的研究进展现代医药与临床，2014，29(7)：818-823.