病理状态下的药物代谢动力学研究概况

冷丹丹1高菲菲1王亭2江纯劼1戴岳2夏玉

（1中国药科大学中药分析教研室江苏南京210009）

（2中国药科大学中药药理教研室江苏南京210009）

【摘要】查阅相关文献资料，对病理状态下药物代谢动力学的研究进行综述，总结病理状态是否会引起药物药代动力学的改变，为临床合理用药提供依据。

【关键词】病理状态吸收分布代谢排泄

【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）06-0083-02

药物代谢动力学主要是探究药物通过各种途径进入机体内后的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）及排泄（Excretion）即ADME的过程[1]。与正常生理状态下的药代动力学结果相比，大量研究证实病理状态可以改变药物的ADME过程。在病理状态下研究药物在机体内的ADME过程更接近临床实践。本文对病理状态下的药物代谢动力学改变的文献进行了总结，以期对合理、科学用药提供借鉴。

1.对药物吸收的影响

有研究发现与健康受试者比较，伴有胃排空延缓的糖尿病患者口服甲氧氯普胺的吸收程度降低、药效下降。邓远雄等[2]研究发现糖尿病状态下，大鼠发生肠道微生态紊乱，大肠杆菌等产β-葡萄糖醛酸苷酶的细菌数量剧增，黄芩苷和汉黄芩苷肠道分解成容易吸收的黄芩素和汉黄芩素的速度加快。

ATP结合盒（ATP-bindingcassette，ABC）转运体广泛分布于胃肠道上皮细胞、肝实质细胞、肾以及血脑屏障的内皮细胞，参与包括代谢产物、脂类、类固醇、药物等众多底物的跨膜转运。如药物转运蛋白P蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，为外排转运蛋白（effluxtransportproteins），属ATP结合家族，是多药耐药基因(Multidrugresistancel,MDR1/ABCB1)的产物，在口服药物的肠道吸收及代谢中起着重要作用。

2.对药物分布的影响

药物吸收后在机体各个组织器官分布，主要与药物的性质、药物与组织的亲和力以及药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合力等因素有关，通常用表观分布容积（Vd）表示。在研究万古霉素在中性粒细胞减少患者的体内药动学时发现，与从正常受试者相比，万古霉素在中性粒细胞减少患者的t1/2β和表观分布容积增加约3倍。目前药物蛋白结合的改变被认为是发生率极高的糖尿病药物分布改变的潜在的机制。研究发现，糖尿病时血浆中蛋白结合抑制剂的浓度增加，能竞争性抑制药物与蛋白的结合。无论是胰岛素依赖型还是非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆中的游离脂肪酸（FFAs）浓度均增加，而FFAs是常见的蛋白结合抑制剂，与FFAs竞争白蛋白结合位点的药物蛋白结合降低，血浆中游离药物增多。

3.对药物代谢（生物转化）的影响

临床疾病肝纤维化是大多数慢性肝病所共有的病理改变，肝纤维化和肝硬化时肝脏和小肠的药物代谢酶活性都发生了改变，其中肝脏药物代谢Ⅰ相和Ⅱ相酶活性均明显降低，而小肠黏膜上皮细胞Ⅰ相氧化功能增强，Ⅱ相结合反应减弱。许多关于实验性糖尿病动物对肝脏药物的生物转化的影响的研究表明，糖尿病病理状态下肝脏病理表现为糖原堆积、肝细胞内甘油三酯（TG）堆积等，易形成糖尿病性脂肪肝，机体中许多与药物代谢和处置有关的酶和转运蛋白发生变化，如链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病SD大鼠肝微粒体CYP450酶的表达发生了极为显著的改变，CYP1A2、2B1/2、2E1和3A1表达显著增加，而CYP2C11表达显著减少。

葡萄糖醛酸化也是许多药物体内消除的主要途径。有文献报道对乙酰氨基酚在Ⅱ型糖尿病患者清除率明显降低，而在Ⅰ型糖尿病患者无显著改变。对乙酰氨基酚、奥沙西泮等药物在体内的消除途径主要是葡萄糖醛酸化后排出体外，提示Ⅱ型糖尿病时机体葡萄糖醛酸化的改变也会影响药物的代谢。

4.对药物排泄的影响

药物吸收进入体内后以原型或代谢产物形式主要经肾脏和胆汁排泄，还有乳汁、唾液腺、汗腺等排泄方式。糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，当患者发生肾脏病变（肾小球滤过率改变、肾小管分泌功能改变、肾小管重吸收功能改变）时，机体处于尿高硫状态，将使主要以肾脏和胆汁排泄的药物如苯巴比妥、麻黄碱、伪麻黄碱等排泄增加。

胆囊的功能是浓缩并储藏胆汁，胆汁的主要成份是胆汁酸，胆汁酸主要参与脂类物质的消化和吸收，并促进脂类药物的跨膜转运。药物在肝内代谢生成极性大、水溶性高的代谢物，从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。胆囊摘除后，胆汁酸不再经过浓缩，直接并连续的流入十二指肠，改变了胆汁酸的合成与分泌、肠道环境以及肝肠循环等生理环境。李灏等[7]综述了胆汁酸功能及其与肠道细菌之间的相互关系，胆囊摘除后可能会影响肠道中的菌群环境；许显志对胆囊切除术后豚鼠的肠道推进功能及胆汁代谢变化进行研究发现，豚鼠胆囊切除后小肠和结肠蠕动功能加快，血清、胆汁、空肠、回肠内胆汁酸浓度降低。这些改变可能会影响到一些药物的体内动力学特征，尤其是脂溶性药物，然而目前多数学者主要针对胆囊摘除后胆汁酸等一些生化指标的改变进行研究，对胆囊摘除后药物的代谢动力学是否发生变化还需进一步探索。

5.结语

目前药品说明书有关药动学的数据基本上来自于健康受试者，大多药动学实验也常在正常动物身上进行，但生理和病理状态下的身体机能会有量或质的差别。机体处于病理状态下一些酶活性和生物膜转运能力的改变，可导致药代动力学行为的变化，直接影响到药物药效的发挥或产生毒副作用，应引起人们的重视。因此，研究病理状态下药物在机体内的变化特点（吸收、分布、代谢和排泄），对提高药物临床使用的安全有效性具有重要的指导意义。

参考文献

[1]杨宝峰.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2013.

[2]许显志.胆囊切除术后豚鼠肠道推进功能及胆汁代谢变化的实验研究[D].河北医科大学学报,2009.