亚砷酸联合VCD方案治疗难治复发性多发性骨髓瘤临床观察

杜书静

【摘要】目的：评估三氧化二砷联（ATO）合VCD方案（长春地辛(VDS)+环磷酰胺(CTX)+地塞米松(DEX)）治疗难治、复发性多发性骨髓瘤的临床疗效和安全性。方法：应用ATO+VCD方案治疗30例难治、复发性多发性骨髓瘤患者，其中ATO10mg1次／d，连续应用14天；同时应用VCD方案化疗：VDS4mg/d第1-4天，CTX300mg/㎡，第1、8、15天，DEX20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天；以28天为一疗程，应用2－4疗程，观察疗效及不良反应。结果：其中3例患者达到非常好的PR（VGPR），14例患者达到部分缓解（PR），5例患者达到（只限复发难治性骨髓瘤的）最小缓解（MR），总有效率73.3%。治疗中常见不良反应有恶心、皮疹、高血压、血糖升高、肝损伤、末梢神经性病变等，多数患者经过治疗均好转。结论：ATO+VCD方案治疗难治、复发性多发性骨髓瘤效果理想，安全性好，值得临床推广。

【关键词】三氧化二砷；难治复发多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）为肿瘤性浆细胞在骨髓中多灶性恶性增殖所致的一种疾病，是恶性浆细胞疾病中最常见的一种。MM是中老年疾病，发病年龄多在50－60岁，MM患者生存期变化很大，短者不足一年，长着可存活十年以上，并且预后相当不一致。虽然目前多发性骨髓瘤治疗方案有多种，新型药物免疫抑制剂（如雷那度胺）、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）等及单克隆抗体治疗MM已经在临床上取得了较大成效，新的治疗措施如造血干细胞移植的应用，使治疗的有效率、临床缓解率、无病生存率均有明显提高；但是多发性骨髓瘤至今仍不能彻底治愈，绝大多数患者都会因为复发、耐药等导致死亡；所以，多发性骨髓瘤治疗过程中复发、耐药仍是一大难题，而且新型药物价格昂贵，很多患者及家庭会因经济因素不能接受新药治疗。因此新型药物的不断开发固然势在必行，而联合化疗方案的探求也值得关注。三氧化二砷作为一种临床治疗急性早幼粒性白血病(APL)的标准药物之一得到了广泛使用。此外，三氧化二砷还广泛应用于骨髓瘤疾病的临床治疗，它能改善难治、复发性性MM患者的临床疗效。

1.资料与方法

1.1一般资料：2006年1月至2016年12月我院收治的30例复发难治性多发性骨髓瘤患者，其中男16例，女14例，中位年龄63（46～72）岁；按照M蛋白分型,其中IgG型19例,IgA型7例,单纯轻链型3例，双克隆性IgG一入、IgA—K1例；DS分期为Ⅱ10例、Ⅲ期20例；ISS分期，Ⅲ期21例，Ⅱ期9例。所有患者发病时均已确诊MM，均在外院或我院予VAD、VDT、MP、M2等方案化疗2～4个疗程未缓解或缓解后复发而未再缓解。复发标准依据NCCN多发性骨髓瘤指南：1）临床复发，2）CR后复发。

1.2治疗方法：1）亚砷酸，用法为ATO10mg+5%GS500ml，静脉滴注，1次/d，第1－14天；2）长春地辛，VDS4mg+NS100ml，静脉滴注，1次/d，第1-4天；3）环磷酰胺，CTX300mg/㎡+NS250ml，静脉滴注，1次/d，第1、8、15天；4）地塞米松，DEX20mg+NS100ml，静脉滴注，第1、2、8、9、15、16天；以28天为一疗程，2-4个疗程后进行疗效评价。

1.3疗效判定标准：根据NCCN指南，MM疗效评价分为：1）完全缓解（CR）、2）很好的部分缓解（VGPR）、3）部分缓解(PR)、4）只限复发难治性骨髓瘤的最小缓解（MR）、5）疾病稳定（SD）、6）疾病进展（PD）。NCCN推荐MM治疗至少2个疗程后评价疗程，故本研究参照该标准，该研究中30患者均完成至少2个及以上ATO+VCD方案，均为可评估疗效的病例。其中，总有效率=（CR例数+VGPR例数+PR例数+MR例数）/总例数×100%。

2.结果

2.1该研究中30例患者难治、复发患者均能较好的耐受化疗治疗，30例患者接受治疗后，血清M蛋白下降≥50%的患者18例，血清M蛋白下降≥25%但≤49%的患者5例；血红蛋白上升≥20g的患者14例，血红蛋白上升≥10g的患者7例；骨髓浆细胞下降≥80%的患者5例，骨髓浆细胞下降≥50%的患者12例，骨髓浆细胞下降≥25%但≤49%的患者5例；19例骨痛患者经治疗后，6例患者骨痛消失，13例患者骨痛有不同程度减轻。综合评估，30例患者中，3例患者达到非常好的PR（VGPR），14例患者达到部分缓解（PR），5例患者达到最小缓解（MR），5例疾病稳定（SD），3疾病进展（PD），总有效率73.3%。其中1例疾病进展患者，治疗前患者合并高血压、糖尿病、肺部感染，化疗3疗程后出现血糖升高、严重感染、血压控制困难，最终脑梗塞死亡。

2.2该研究中30例患者联合化疗治疗过程中出现的不良反应较轻（1-2级），多为一过性的，患者均可耐受；其中9例患者出现肢端麻、针刺样疼痛等周围神经病变，5例患者出现肝损害（轻度转氨酶身高），7例患者出现恶心、呕吐，5例患者出现心悸、下肢水肿，其中3例患者心电图为为短窦性心动过速，2例患者为轻度ST-T改变；11例患者治疗过程中出现血糖升高，其中8例患者治疗结束后，血糖逐渐降至正常，3例患者诊断为糖尿病，持续应用药物或胰岛素控制血糖；5例患者治疗前有高血压，持续应用降压药物治疗；6例患者治疗过程中出现血压升高，5例患者治疗结束后，血压逐渐降至正常，1例患者持续应用降压药物；2例患者治疗过程中出现皮疹，较轻微；9例患者出现发热，5例为咳嗽、少量咳痰，2例为腹泻，1例尿频、尿痛，1例患者原有高血压、糖尿病、肺部感染，治疗过程中出现严重的肺部感染合并血糖升高、血压控制困难，后出现脑梗塞死亡。联合化疗中血压升高、血糖升高、感染、胸闷、下肢水肿，考虑与化疗方案中激素应用相关；且该研究中多发性骨髓瘤患者均为难治、复发的老年患者，一般状况相对较差，且曾应用过多疗程化疗治疗，不排除药物累计副作用可能。综上，Asz0+VCD方案联合化疗中，绝大多数患者不良反应较轻，1－2级为主，多为一过性的，予以对症治疗后，均能好转，化疗耐受性好。

3.讨论

三氧化二砷是我们国家自主发明的治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药物，三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病取得了非常好的疗效，在治疗其它血液肿瘤方面也多有报道：如多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤等，三氧化二砷抗肿瘤机制是多方面的，诱导肿瘤细胞凋亡是三氧化二砷的主要作用机制。三氧化二砷在多发性骨髓瘤种的抗肿瘤机制主要有：抑制MM细胞增殖及诱导凋亡；诱导活性氧族(ROS)生成：ROS可以加强As203介导的细胞毒性作用。免疫增强作用：As203可以增强细胞的免疫功能而起抗MM的作用；抗血管生成作用。多发性骨髓瘤是中老年疾病，发病年龄多在50－60岁，新的药物（如硼替佐米等）以及新的治疗手段（如自体造血干细胞移植）使治疗的有效率、临床缓解率、无病生存率均有明显提高，但多发性骨髓瘤至今仍不能彻底治愈，绝大多数患者都会因为复发、耐药等导致死亡；而且新型药价格昂贵，不是每个患者都能有机会应用。对于那些不能应用新药的复发难治性多发性骨髓瘤患者，三氧化二砷联合化疗治疗多发性骨髓瘤疗效明显，耐受性好、不良反应轻，值得临床应用推广。目前三氧化二砷与哪些药物联合能取得更好的疗效尚无定论,有待今后进一步研究。

参考文献

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