恩度联合化疗对晚期大肠癌治疗的临床研究

丁莉(四川省资阳市人民医肿瘤内科四川资阳641

【摘要】目的评价恩度联合化疗治疗晚期大肠癌的疗效及不良反应。方法23例晚期大肠癌患者被随机分为治疗组和对照组。治疗组采用FOLFOX4方案+恩度（重组血管内皮抑素）：5-Fu400mg/m2,静脉推注，第1、2天；LV200mg/m2,静脉滴注2小时，第1、2天；L-OHP85mg/m2,静脉滴注2小时，第1天；恩度过7.5mg/m2,第1-14天，21天为一周期。对照组采用FOLFOX4方案化疗，剂量、方法与治疗组相同。结果对照组和治疗组的有效率分别为9.5％和22.7％（P＝0.0001），无进展生存期分别为4.8月和7.2月（P＜0.0001），总生存期分别为10.8月和12.9月（P＜0.001）。治疗组的PFS有显著延长，治疗组和对照组间互副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；结论恩度与FOLFOX4方案联用能显著提高晚期大肠癌的PFS，且不增加治疗后的不良反应的发生率。

【主题词】重组血管内皮抑素FOLFOX4方案药物疗法联合晚期大肠癌

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约有接近一百万新发病例，同时至少五十万患者死亡。大肠癌的治疗在过去20年中发展很快。20年前，5-Fu是唯一的治疗晚期大肠癌有效的药物，其中位生存期只有12个月左右。近10年来，草酸铂、伊立替康、卡培他滨等新的细胞毒药物相继问世，将中位生存期提高至20个月左右。但总的来说，疗效尚不令人满意，因此，寻找新的、有效的治疗手段至关重要。实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成[1]。因此，抑制血管生成，就可抑制肿瘤生长，改善肿瘤患者的预后[2]。血管内皮细胞具有稳定遗传性、低突变性，抗血管生成疗法直接针对肿瘤血管内皮细胞，较少出现药物抗拒现象。故肿瘤抗血管生成疗法成为近年来研究的热点。本组研究的目的在于评价恩度联合化疗治疗晚期大肠癌的临床疗效及不良反应。

1资料与方法

1.1资料我科选取43例2007年1月至2009年5月晚期大肠癌病人，其中男性29女性14例。年龄38～74岁，中位年龄62岁；Ⅲ期15例，Ⅳ期28例；其中右半结肠癌12例，乙状结肠癌14例，直肠癌17例；肝转移14例。将43例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组患者的年龄为39～74岁，中位年龄为63岁；对照组患者的年龄为38～73岁，中位年龄为60岁。两组患者间的性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期及转移情况分布平衡（均P＞0.05）,两组可评价疗效患者的自然情况比较,差异统计学意义(P＞0.05）。化疗后复查心电图、腹部B超、腹部CT以及肝、肾功能,每周复查血象2次。

1.2方法治疗组采用FOLFOX4方案+恩度（重组血管内皮抑素）：5-Fu400mg/m2,静脉推注，第1、2天；LV200mg/m2,静脉滴注2小时，第1、2天；L-OHP85mg/m2,静脉滴注2小时，第1天；恩度过7.5mg/m2,第1-14天，21天为一周期。对照组采用FOLFOX4方案化疗，剂量、方法与治疗组相同。治疗组和对照组均按计划完成2～4个周期的治疗。治疗2个周期后可进行疗效评价,治疗结束4周后需进行疗效的确认。

1.3疗效评定标准及观察指标主要疗效指标包括有效率(RR)和无进展生存期(PFS),次要指标包括生活质量(QOL)、药物的安全性和毒性。疗效评定按1984年WHO评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化或稳定（SD）和进展（PD）。不良反应评定按WHO抗癌药毒性分级标准，分为0～Ⅳ度。QOL评定根据KPS评分标准，凡治疗后记分增加≥10分者为提高，减少10分者为减少，两者之间为稳定。

1.4统计学方法采用SPSS10.0软件包进行统计分析,有效率及生活质量组间率的比较采用x2检验;两组TTP采用Wilcoxon检验进行比较,采用Logrank检验方法PFS。

2结果

2.1临床疗效治疗组和对照组的有效率分别为22.7％和9.5％（P＝0.0001）。

2.2PFS全部患者随访至2009年5月.治疗组和对照组的无进展生存期分别为7.2月和4.8个月(P＜0.0001），总生存期分别为10.8月和12.9月（P＜0.001）。治疗组的PFS有显著延长。

2.3QOL评定治疗组的腹胀和体重下降症状有明显改善，KPS评分有不同程度提高。

2.4不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐、便秘及骨髓抑制。治疗组用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌,偶见皮疹，轻度肝功异常，腹泻，较少发生严重的心律失常等心脏毒性。绝大多数不良反应经对症处理后可好转,不影响继续用药。两组间差异无统计学意义。

3讨论

从20世纪90年代后期随着奥沙利铂、伊利替康等新药问世以来，晚期大肠癌的近期有效率及生存期得到了显著的提高；但患者的生存受益仍然有限，寻找新的治疗手段和方法尤为重要。肿瘤生长和转移依赖血管生成，阻断血管生成是遏制肿瘤生长的有效策略。近年来，抗血管生成治疗已成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要方法。越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗联合有可能提高疗效。抗VEGF单抗Avastin联合化疗治疗结直肠癌取得了显著的临床疗效，能显著改善结直肠癌患者的总反应率、中位TTP和中位生存期，是第一个被美国FDA批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药[3]。中国医学科学院肿瘤医院孙燕和王金万等人报告，重组人内皮抑素（恩度，YH-16）联合NP方案化疗治疗晚期NSCLC能明显提高有效率和生存时间，受到国内外的广泛关注。[4]

恩度（Endostar）是我国自主研制的国家一类抗癌新药，为世界首例重组人血管内皮抑制素。重组人血管内皮抑制素为血管抑制素类新生物制品,具有广谱抗血管生成活性。其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤增殖或转移。抗肿瘤血管生成剂长期应用可以使肿瘤处于一种休眠状态，且这类药物不会产生耐药性，能够有持续作用；与细胞毒类药物联合应用，可以提高疗效。在本次研究中，治疗组和对照组的有效率分别为22.7％和9.5％（P＝0.0001,表1）。无进展生存期分别为7.2月和4.8个月(P＜0.0001），总生存期分别为10.8月和12.9月（P＜0.001）。治疗组的PFS有显著延长。两组间恶心、呕吐、便秘及骨髓抑制等不良反应发生率明差异无统计学意义。故本次研究表明恩度联合FOLFOX4方案能显著提高晚期大肠癌的无进展生存期，至于对生存率影响，还需要进一步随访及更大规模的随机对照研究。

参考文献

[1]FolkmanJ.Whatistheevidencethattumorsangiogenesisdependent?JNatlCancerInst,1990,82:4-6.

[2]BrockCS,LeeSM.Anti-angiogenicstrategiesandvasculartargetinginthetreatmentoflungcancer.EurRespirJ,2002,19:557-570.

[3]FernandoNH,HurwitzHI.Targetedtherapyofcolorectalcancer:clinicalexperiencewithbevacizumab.TheOncologist,2004,9(Suppl1):11-18.

[4]SunY,WangJW,LiuY,etal.ResultsofphaseⅢtrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcAnSocOncol,2005,23(16s):7138a