中药静脉制剂治疗恶性肿瘤的系统评价进展

曹莹莹

恶性肿瘤发病逐年增长且具有年轻化趋势，治疗方法局限，死亡率高，是目前人类社会的巨大负担。中药作为我国传统医学的精华，治疗恶性肿瘤疗效肯定，具有提高免疫、配合放化疗减压增效、抑制肿瘤增殖等作用，一直是我国肿瘤治疗的重要组成[1]。随着现代制药技术的引入，抗肿瘤中药静脉制剂作为一种新型的中药抗肿瘤治疗方式，具有起效快、有效成分浓度高、血药浓度稳定等特点，临床应用广泛。随着现代循证医学理念的普及,中药循证医学也得到了长足的发展。针对前瞻性随机对照临床研究（RCT）的荟萃分析能增大样本量，减少随机误差所致的差异，增大检验效能，具有权威的指导作用[2]，是目前循证级别最高的医学证据。随着抗肿瘤中药静脉制剂临床运用的发展，针对其疗效的随机对照试验增多，系统评价亦逐渐开展，现将目前抗肿瘤中药静脉制剂的系统评价进展情况综述如下。

1、抗肿瘤中药静脉制剂主要分类

抗肿瘤中药静脉制剂的组方由中药单药至中药复方均有，在制成静脉制剂后其药性和传统汤剂相比发生不同程度变化，故对抗肿瘤静脉制剂无严格的分类，笔者认为现临床中使用较广泛的抗肿瘤静脉制剂根据中医理论可分成三类：

1.1扶正为主：该类药物以人参、黄芪等具有扶正作用的药物为主药，以益气养阴扶正为主要功效，具有较强的提高免疫、减轻化疗毒性的效果，通过补益正气达到祛除癌肿的目的，配合化疗达到减毒增效的作用，代表药物有参芪扶正注射液，参麦注射液等。

1.2攻邪为主：该类静脉制剂主要以攻伐邪毒为治则，多以清热化瘀解毒药物为主药，具有消肿散结，攻毒消癥的功效，临床应用可配合化疗加强其抗肿瘤作用，对于无法耐受放化疗的晚期恶性肿瘤患者，该类药物可起到攻邪抗肿瘤的作用，代表药物有华蟾素注射液、艾迪注射液等。

1.3扶正祛邪并重：该类中药静脉制剂组成方剂中采用攻补兼施之法，具有提高免疫、抗肿瘤等作用，代表药物有复方苦参注射液、康艾注射液等。

2、系统评价进展

现临床运用较成熟的多种抗肿瘤中药静脉制剂的随机对照试验开展均较广泛，行系统评价和Meta分析的条件完备，目前抗肿瘤静脉制剂的系统评价及Meta分析阐述如下:

2.1扶正为主的抗肿瘤中药静脉制剂：徐宏彬等用Cochrane系统评价方法，收集近20年来国内发表的有关参芪扶正注射液在辅助恶性肿瘤化疗方面的研究，删选评价其中的RCT试验文献，进行Meta分析，结果显示，参芪扶正注射液对瘤体变化有效率具有临床间质性和统计学同质性(X2=10.22，df=13，P=0.68),对肿瘤化疗有减毒作用，其差异有统计学意义[OR=1.67，95％CI(1.30，2.15)]，但总体研究质量较低，纳入的16个RCT质量评价均为C级，无一篇达到A级，所有研究均未进行或提到分配隐藏及意向性治疗分析，大部分文献缺乏超过3个月的较长期随访，不良反应等报道较少[3]。刘晓雁等采用Cochrane系统评价方法评估了参麦注射液在辅助肿瘤化疗中的疗效，结果显示参麦注射液对肿瘤化疗有明显增效作用[OR=1.73,95%CI(1.27,2.34),P=0.0004];和明显减轻骨髓抑制毒性作用[OR=0.29,95%CI(0.16,0.52),P=0.00004]，但所纳入的13个RCT质量评价均为C级，无一篇高质量的随机双盲研究，解释这些结果需慎重[4]。张婉露等系统评价了参麦注射液联合NP或GP化疗方案与单用NP或GP化疗方案的疗效差异，结果显示联合参麦注射液在疾病控制率上优于单用化疗组,差异具统计学意义[OR=2.31,95%CI(1.42,3.73)P=0.0007],及胃肠道症状改善方面显著优于单用化疗组[OR=0.37,95%CI(0.26,0.54)P=0.00001]。化疗方案联合用参麦注射液后，可以显著提高疾病控制率，纳入研究的7篇研究文献在样本量和质量上的局限，研究结果尚需在今后的临床研究中进一步验证和定期更新[5]。

2.2攻邪为主的抗肿瘤中药静脉制剂：王晓珊等对艾迪联合化疗治疗卵巢癌的疗效进行了系统评价，结果显示艾迪联合化疗有效率优于单纯化疗，差异有统计学意义[OR=2.30,95%CI(1.24,4.27)][6]。王权，吴炳辰等分别使用Meta分析的方法对艾迪注射液联合TP和NP方案的疗效进行了评价，结果显示艾迪注射液联合化疗在治疗NSCLC方面优于单纯使用TP和NP方案化疗，但因纳入文章研究设计质量被评价为低质[7][8]。在治疗消化道恶性肿瘤方面，艾迪注射液联合化疗治疗胃癌、大肠癌和原发性肝癌均有研究者进行了系统评价，结果显示，艾迪注射液联合化疗治疗胃癌具有一定的辅助治疗作用，但在其纳入的15个RCT中其远期疗效并不具有统计学意义[RR＝1.21，95％CI（0.96,1.53），P＝0.11]并且临床试验方法学和报告质量较低，尚不能为临床应用提供可靠的依据[9]；艾迪注射液治疗大肠癌可以提高患者生存质量[OR＝0.39，95％CI（2.62，5.81），P2＜0.00001]，减少并发症的发生几率如化疗期间白细胞毒性降低23.80%差异有统计学意义[OR=0.25,95%CI(15,03)][10]；在原发性肝癌治疗方面，艾迪注射液对原发性肝癌有一定的治疗作用，其联合化疗组在远期疗效上有统计学意义[RR=3.92,95%CI(2.27,6.77)P<0.00001],但在近期疗效上并无统计学意义[RR=1.63,95%CI(0.96,2.76)P=0.07)].按照评价标准对纳入的16个RCT进行质量评价，文献方法学质量低，故需要进一步设计更为合理、严格执行的大样本随机双盲对照试验提供高质量的证据[11]。樊新星等对华蟾素注射液配合TACE治疗肝癌进行了Meta分析，结果显示华蟾素联合TACE治疗肝癌有效，受纳入文献的质量限制，仍需高质量大样本的随机双盲临床试验进行验证。涂超等进行了一项关于华蟾素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的Meta分析，结果显示华蟾素注射液联合化疗适于晚期NSCLC的治疗，能提高近期疗效,即反应率(CR+PR)方面差异具有统计学意义[RR=1.29,95%CI(1.07,1.56)]，提高卡氏评分，两组治疗前后卡氏评分方面具有统计学意义[RR=1.86,95%CI(1.14,3.05)]增加体重，结果显示两组治疗前后体重变化方面差异具有统计学意义[RR=1.56,95%CI(1.20,2.03)]并且减少胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少等毒副作用[12]。

2.3扶正祛邪并重的抗肿瘤中药静脉制剂：何曦冉等对康艾注射液联合一线化疗方案治疗非小细胞肺癌的疗效进行Meta分析，结果显示康艾注射液联合TP或NP方案治疗非小细胞肺癌可能取得较单纯TP或NP方案化疗更好的近期有效率[OR=2.53，95%CI(1.67，3.85)，P＜0.0001]和更低的不良反应发生率,但由于纳入的10个RCT研究方法学质量低,存在发生偏倚的高度可能性,需更多设计合理的高质量的临床试验加以验证[13]。王灿等运用Meta分析的办法评价康莱特联合化疗对进展期胃癌临床疗效，在入选的4个RCT中，结果显示康莱特联合化疗治疗胃癌可提高患者治疗的近期疗效[OR=2.79,95%CI(1.47,5.30),P=0.002)]和生存率,同时亦可改善骨髓抑制,并减少化疗所产生的不良反应和对抗恶病质的产生[14]。于海明等对鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效进行了Meta分析，发现鸦胆子油乳注射液联合第三代含铂化疗方案较单用第三代含铂化疗方案可增加临床受益率[RR=2.37，95%CI(1.42-3.95)，P=0.001]、及化疗后的Karnofsky评分[RR=2.29，95%CI(1.74-3.02)，P=0.00001],减轻血液及胃肠不良反应，具有调节免疫的作用，但所纳入的7个RCT研究质量大部分偏低，临床研究方法实施不周密，上述结论有存在偏倚的可能[15]。

3、关于中药抗肿瘤静脉制剂系统评价的探讨

系统评价是对于现有RCT研究的二次研究，按照预定的检索策略进行全面的检索，严格的删选评价文献后进行统计分析，得出的结论客观，可信度好，具有较高的循证医学证据级别。目前关于抗肿瘤静脉制剂临床运用的系统评价结果均提示抗肿瘤静脉制剂可对恶性肿瘤患者带来获益，但研究仍存在以下问题：（1）临床研究质量有待提高：大部分关于抗肿瘤中药静脉制剂的系统评价所纳入的文献质量均较低，原因是目前关于抗肿瘤中药静脉制剂的随机对照试验质量欠佳，主要问题在于：设置分组时部分研究未严格执行随机分组法，仅仅在论述中提及使用随机分组，而无具体方法；大多数试验未采用盲法，导致试验结果的可信度降低；部分研究对于不良反应、安全性等非主要评价指标的观察记录不到位，导致最终的疗效评价可能存在一定的偏倚。（2）文献检索应更加全面：笔者发现目前关于抗肿瘤中药静脉制剂的系统评价所制定的检索策略主要是检索已发表的临床研究结果，对于正在进行的或者尚未发表的临床研究结果较少进行检索，我国临床研究登记尚不完全，故对于正在进行的或尚未发表的临床研究的检索难度较大，相信随着中国Cochrane协作网的发展，临床研究登记制度的完善，今后的系统评价所能涵盖的临床研究范围将更加全面。（3）在设计系统评价时尽量减少偏倚：因为考虑纳入文献数量等因素，目前大部分关于抗肿瘤中药静脉制剂的系统评价，其所提出的研究问题所涉及的研究对象较广泛，部分研究涉及所有的恶性肿瘤患者，而不同恶性肿瘤患者具有一定的异质性，这将可能对系统评价的结果造成偏倚，因此笔者认为随着抗肿瘤中成药的临床研究的逐年增多，今后的系统评价在设定研究对象时应尽量减少异质性所带来的偏倚。目前的系统评价较少有定期更新，影响结果的循证医学的证据强度。（4）研究中检索到的研究文献，均为观察近期疗效、临床症状改变、生活质量改善以及相关生化指标等的短期疗效RCT研究，罕见生存率、疾病进展时间等远期疗效数据，因此研究无法在远期疗效等方面进行更深入、更全面评价，这也是本次研究的一大遗憾。（5）抗肿瘤中药静脉制剂是运用现代中药工艺将中药方剂的有效成分提取而成的静脉注射用药，仍属于中医药治疗范畴，与其他传统中药制剂一样，均应在中医理论的指导下辩证施治，不可盲目试用。

4、结语

目前关于抗肿瘤中药静脉制剂的系统评价结果表明抗肿瘤中药静脉制剂疗效肯定，配合化疗可起到减毒增效的作用，系统评价中文献质量评价结果显示现抗肿瘤中药静脉制剂的随机对照试验质量较低，系统评价的实施过程也存在一定的不足，期待设计更为严格的大样本随机双盲对照试验的逐渐增多，将有更高质量更严谨的系统评价产生，对抗肿瘤中药静脉制剂的发展起到良好的推动作用。

参考文献

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