三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病维持治疗阶段的毒副作用及防治措施

潘世毅王彩霞邓婷芬黎宇苗

（广州市第一人民医院血液内科510180）

【摘要】目的探讨急性早幼粒细胞性白血病(APL)缓解后维持治疗阶段中三氧化二砷（ATO）的毒副作用及防治措施。方法自2009年1月至2013年12月，完全缓解的21例APL患者采用ATO维持治疗方案：10mg.d-1×21-28d，共巩固5个疗程，记录患者发生的毒副作用及采取相应的治疗措施。结果患者发生了心脏损害(61.9%)、肝脏损害(28.6%)、中性粒细胞减少(66.7%)、低钾血症(9.5%)、高脂血症(9.5%)、胃肠道反应(4.8%)、皮疹(9.5%)，但毒副作用轻微、可逆。治疗期间无治疗相关死亡。结论APL的维持治疗阶段采用ATO安全有效。

【关键词】三氧化二砷急性早幼粒细胞性白血病维持治疗阶段毒副作用

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）11-0048-02

三氧化二砷（ATO）在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中处于极其重要的位置，尤其在完全缓解后的维持治疗阶段，强调序贯应用包含ATO的方案。ATO使用时间长，剂量较大，而ATO作为我国中药中传统的毒药，其毒副作用向来为人所关注。本次研究中观察了我院急性早幼粒细胞白血病患者在维持治疗阶段中使用ATO所发生的毒副作用，并对其作出相应的治疗措施，以求达到更好的治疗效果。

1.资料与方法

1.1一般资料

选择2009年1月－2013年12月我院收治的21例APL患者，男12例，女9例，年龄介于16-59岁，中位年龄32岁，所有病例均符合国内诊断标准[1]。21例患者完全缓解后均按要求在维持治疗阶段使用5个疗程ATO治疗。治疗前心电图、心肌酶谱、血常规、肝肾功能、血脂、电解质均正常。

1.2治疗方法

患者经巩固治疗后完全缓解进入维持治疗，序贯应用ATO、全反式维甲酸（ATRA）、6-巯基嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）三个方案，每方案1个月，3个月为1周期，共使用5个周期。ATO的用量为10mg.d-1×21-28d。在化疗过程中监测患者的一般情况及心电图、心肌酶谱、血常规、肝肾功能、血脂、电解质等。

2.结果

21例患者在ATO化疗过程中均不同程度出现各种毒副作用（如肝脏损害、心脏损害、中性粒细胞减少、低钾血症、高脂血症、胃肠道反应、皮疹）。患者予以相应的治疗措施后各种毒副作用均可治愈，未出现不可逆的脏器损害或治疗相关死亡。具体指标见下表。

表121例患者在ATO化疗过程中的毒副作用

3.讨论

ATO是剧毒的化合物，作为药物小剂量使用时仍具有较高的安全性和良好的耐受性。但由于ATO的毒副作用较大，在使用过程中应严格控制用量，避免出现如致死致残等严重后果。

3.1心脏毒性

本研究结果表明21例APL维持治疗的患者中有61.9%出现心脏损害，主要表现窦性心动过速、ST段下移改变，T波倒置或低平、心电轴左偏及束支传导阻滞。有各类文献报道ATO可导致各种心律失常（如PR间期延长、完全性房室传导阻滞、室性早搏、室上性心动过速）。但大多数是可逆的,比较严重的心律失常是QT间期延长及在此基础上产生的室性心律失常。美国有多中心的研究报道了40例患者中的63%因ATO导致了QT间期延长，并有1例患者发展成为可能致死性的心室尖端扭转型心动过速[2]。另有一项来自于伊朗的研究显示，197例患者中有3例死于心跳骤停和心律失常[3]。心肌细胞损伤机制可能与增加活性氧自由基的表达致使细胞内DNA的氧化损伤从而导致动作电位持续时间延长有关。有研究表明心脏的毒性与血药浓度呈正相关。ATO治疗期间，如患者存在电解质平衡紊乱或联用能够导致QT间期延长的药物均可增加心律失常的风险[4]。

3.2肝脏毒性

ATO导致肝功能损害的研究报道不一，从13%-33%不等[5]。印度的一项研究显示33%的患者发生了肝脏损害，约7%的患者发生了Ⅲ-Ⅳ级的肝脏毒性而需停药[6]。而国内的报道多为Ⅰ-Ⅱ级损害，表现为转氨酶和/或胆红素的升高，未见Ⅲ-Ⅳ级肝功能损害，予以护肝等处理或疗程结束后随访患者肝功能可恢复正常。本研究显示肝脏损害约占28.6%，均表现为转氨酶的升高，其中1例患者谷草转氨酶达176U/L，谷丙转氨酶达156U/L，予以护肝处理后恢复正常，符合国内文献的报道。

3.3血液系统损害

在使用ATO治疗过程中，也可观察到其对血液系统的影响，主要表现为中性粒细胞减少。在本研究中，有66.7%的患者出现中性粒细胞减少，其中有3例患者中性粒细胞降至低于0.5×109/L水平，予以粒细胞集落刺激因子治疗后可恢复正常。ATO对血液系统毒性作用机制可能为(1)原浆毒性作用：砷进入体内可破坏细胞的线粒体，它是亚砷酸化合物作用最敏感的细胞器。最新研究认为线粒体的结构、功能改变与凋亡的发生明显相关；(2)抑制细胞生长作用：研究显示砷剂对成纤维细胞、系膜细胞和小管细胞均有抑制生长的作用，可能阻断或延缓细胞的合成及有丝分裂时相，使细胞停滞在S期和G/M期；(3)过氧化作用：砷剂在体内产生的氧自由基可触发细胞膜上的不饱和脂肪酸发生过氧化链式反应，使内质网、溶酶体、线粒体等生物膜结构破坏，导致细胞的一系列功能紊乱并可导致细胞凋亡[7]。

3.4其他系统的毒副作用

此外，此次研究还显示ATO可以出现一些如低钾血症（9.5%）、高脂血症（9.5%）、皮疹（9.5%）、胃肠道功能紊乱（4.8%）等毒副作用，予以对症处理后患者各项指标均可恢复正常。另有文献报道ATO还可以导致发热、轻度的外周神经病变、头痛、水肿甚至胸腔积液等毒副作用[8]。

综上所述，应用ATO进行APL完全缓解后的维持治疗，其引起的毒副作用比较轻微，并都有相应的防治措施。另考虑到ATO能有效地防治APL的复发，故可认为ATO是维持治疗阶段的一线药物。

参考文献

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[5]刁连君.三氧化二砷与维甲酸双诱导序贯治疗急性早幼粒细胞白血病远期疗效以及不良反应观察［J].实用医技杂志,2008,15(29):4117-4117.

[6]MathewsV,GeorgeB,ChendamaraiE,etal.Single-agentarsenictrioxideinthetreatmentofnewlydiagnosedacutepromyelocyticleukemia:longtermfollow-updata[J].JClinOncol,2010,28(24):3866-3871.

[7]张晓辉．三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡相关基因表达的影响[J]．中国实验血液学杂志，2007，15(6):1191-1195.

[8]LengfelderE,HofmannWK,NowakD.Impactofarsenictrioxideinthetreatmentofacutepromyelocyticleukemia.Leukemia[J].2012,26(3):433-442.