糖尿病及治疗药物的研究进展

杨作尚

【摘要】随着社会经济的高速发展、生活水平的逐步提高,世界各国糖尿病的发病率也随之逐步升高，其慢性并发症给患者带来终身残疾，严重者甚至死亡。因此积极预防糖尿病和延缓糖尿病并发症的发生发展，已经成为全球突出性的医学问题。本文就糖尿病的定义和分类、治疗进展、主要临床应用的糖尿病药物作一阐述。

【关键词】糖尿病；糖尿病药物；研究进展

【Abstract】Withtherapidsocio-economicdevelopment,improvementoflivingstandards,theincidenceofdiabeteshasalsograduallyincreasedwhetherindevelopedordevelopingcountries.Itschroniccomplicationsbroughtlifetopatientswithdisabilities,seriousorevendeath.Thereforeactivelypreventdiabetesanddiabetescomplicationsdelayedthedevelopment,hasbecomeapressingglobalprominenceofmedicalproblems.Diabetesisonthedefinitionandclassification,treatmentprogressandthemainclinicalapplicationforadiabetesdrugelaborate.

【Keywords】diabetes;diabetesdrug;research

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1673-7245（2016）-08-084-03

1糖尿病的定义及研究进展

1．1糖尿病的定义糖尿病（DiabetesMellitus,DM）是一种常见的内分泌疾病，是因为胰岛素（Insulin）绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、水、电解质代谢障碍［1］。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM又称1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM又称2型）。

1．2糖尿病的研究进展1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，在多种因素共同作用下，机体对胰岛素多种抗原成分免疫欠耐受，最终导致了胰岛素的绝对缺乏。目前1型糖尿病的主要治疗手段是终生注射胰岛素来控制血糖水平。近几年对1型糖尿病的治疗手段取得了许多新的突破，如异种移植、新型胰岛素及药物治疗、1型糖尿病疫苗、基因免疫治疗以及致病基因的破译等方面的研究为1型糖尿病提供了新的思路和方法［2］。2型糖尿病是指尚有一定程度胰岛素分泌的糖尿病，但其程度可以从显著的胰岛素抵抗伴随胰岛素不足，到胰岛素分泌不足伴有胰岛素抵抗［3］。这是我们平时最常见的糖尿病类型，一般为后天因素造成。它可以导致眼睛、足、肾脏、心脏、神经系统、血管系统等多脏器和系统发生病变。随着对糖尿病研究的深入，使糖尿病防治从单纯降糖转向改善胰岛素抵抗，从而能够综合防治危险因素，降低糖尿病血管并发症的发生率及与其相关的猝死率，提高患者生存质量。目前使用针对胰岛素抵抗和保护胰腺β细胞功能的降糖药物已成为控制2型糖尿病新策略的共识［4］。

2糖尿病治疗药物的研究进展

2．1胰岛素、胰岛素类似物

2.1.1胰岛素（Insulin）胰岛素按其来源可分为动物胰岛素、半合成人胰岛素及重组人胰岛素三类。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，安全性更高。胰岛素目前为注射方式给药，其发展方向是重组人胰岛素取代动物胰岛素，非注射型精确释药人胰岛素替代注射型胰岛素。

2.1.2胰岛素类似物（ComparisonofInsulin）[5,6]常用的胰岛素类似物有三种：一是赖脯胰岛素（Lispro），二是门冬胰岛素（Aspart），三是甘精胰岛素（Insulinglargine）。InsulinLispro由Lilly公司1996年研制,其是将胰岛素第28,29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效,且可以在饭前15min内注射,而老一代产品需在饭前30～60min给药。NovoNordisk公司最近注册的门冬胰岛素(InsulinAspart)也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。长效胰岛素的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同,这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度,因此每天只需给药1次,保证在24h内持续释药而无峰值变化。NovoNordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合,开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床,它能快速起效并且疗效持久。其他的一些研究对口服或吸入给药的制剂给予高度重视,预计不久会有产品面市。

2．2胰岛素促泌剂

2.2.1磺脲类（Sulfonylurea）此类药物主要作用于胰腺β细胞膜上的磺脲受体（SUR），从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时此效应被放大。磺脲类降糖药都具有R1—SO2NHCONH—R2基本结构。磺脲类药物有第一代和第二代之分，现已发展到第三代。第一代药物代表药物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；R1为简单取代的苯,R2为脂肪侧链其作用弱,维持时间短。第二代药物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列喹酮（Gliquidone）。第二代药物R1为含酰胺基团的复杂结构,R2为环己烷衍生物。其作用较第一代强,降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第三代磺脲类克服了前两代的缺点,其作用强,起效快,作用维持时间较第二代药物短(8～10h),导致低血糖的可能性减小。第三代以格列美脲[7]为代表，该药由HMR公司于1995年首先上市,FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。格列美脲（Glimepiride）也是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺脲类药物，6mg,qd或bid,po(3mg×2),均可获得相同的全天血糖控制效果。格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K+-ATP通道而几乎不与心血管系统的K+-ATP通道作用。但约有20%～30%的Ⅱ型糖尿病患者对磺脲类药物治疗的原发效应较差,在有效的患者中每年约有5%-10%变成继发性失效。

2.2.2氯茴苯酸类（Megliginides）这类药物作用机制是通过与胰腺β细胞膜上特异性受体结合，使胰腺β细胞去极化，从而诱发胰岛素分泌。此类药物长期应用有保护胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌剂［8］。瑞格列奈［9］是第一个进餐时服用的葡萄糖调节药，由BoehringerIngelheim公司(德国)研制,NovoNordisk公司开发,1998年4月在美国首次上市,同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物,结构中含有一个手性碳原子,活性具有立体选择性,S(+)构型是R(-)构型活性的100倍,临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好,30～60min后达血浆峰值,并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物,大部分随胆汁排除,仅有<6%经肾脏排泄,较适用于肾功能障碍者。血浆t1/2约1h,低血糖发生率较低,与二甲双胍合用有协同作用,但会增加低血糖危险。那格列奈［10］早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市,本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物,优于瑞格列奈。该药对β细胞的作用更迅速,持续时间更短,对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78h胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0.92h),给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格列奈为4h)。由于减少了总的胰岛素接触,减弱餐时的葡萄糖波动,所以诱发低血糖的危险更小。

2.2.3胰高血糖样肽21AC2993胰高血糖样肽21(GLP21)是前胰高血糖素原的片段,通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合,刺激胰岛素分泌,同时竞争胰高血糖素受体,降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后,很快被一种特异性蛋白酶DDP2Ⅳ降解,很少引起低血糖,但其缺点是必须注射。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP21激动剂是新的研究方向。

2.3胰岛素增敏剂（Insulin,sensitizer）基于过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR）的药物。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要的作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARβ和PPARγ。该类药物主要有：

2.3.1噻唑烷二酮类（Thiazolid；nedione，TZD）这类药物是PPARγ特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。主要药物有曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。曲格列酮1996年经FDA批准,由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应,1997年12月被英国MCA撤消,并于今年被FDA和日本撤消。罗格列酮马来酸盐(BRL249653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗Ⅱ型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关的不良反应,在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清,FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平,并在第1个12月中每2个月检测1次,以后仍定期检测。与曲格列酮相反,罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d,其HbA1c水平降低1.5%,血糖水平下降4.26mmol/L,而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。罗格列酮通过提高肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏葡萄糖的合成，通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ)对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控，从而改善胰岛素抵抗；同时罗格列酮可增强脂肪细胞中葡萄糖转运因子4（GLUT4）的功能，增加胰岛素转运，并逆转炎性肿瘤坏死因子α（TNF-α)对胰岛素的抑制作用，降低甘油三酯水平，降低血糖、血脂、减轻胰岛B细胞的负担，保护胰岛功能作用［11］，从而起到保护内皮细胞的功能，延缓糖尿病血管病变的发生、发展。有试验表明［12-14］血小板源性生长因子（PDGF）可通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与糖尿病肾病的发生发展。PDGF在糖尿病肾病呈高表达，高糖状态下促进肾小球硬化的发生，与转化生长因子β1协同促进DN的发生。这一结果提示：阻止PDGF表达是治疗DN的一种手段。目前研究已证实［15］，罗格列酮可阻止PDGF诱导的DNA合成，且这种抑制作用呈剂量依赖性，这无疑成为罗格列酮在糖尿病治疗中的意外惊喜。动物试验也已证明［16，17］罗格列酮治疗能减少基因型肥胖糖尿病大鼠糖尿病肾病的蛋白尿。但此类药物存在严重的不良反应，可能加重心力衰竭患者的病情，导致体重增加、水肿。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。KRP-297就是这样的一种药物，目前已进入Ⅱ期临床。吡格列酮于1999年7月获得FDA批准,由武田公司和EliLilly公司联合引进美国市场,与曲格列酮和罗格列酮激烈竞争。资料表明,经26周治疗患者平均HbA1c水平降低1%(30mg组)和1.4%(45mg组),而在初次治疗的患者中,每次服用时相应的血糖水平下降为1.3%和2.6%。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低,但在降血脂方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著加,LDL则无明显改变;在肝毒性指标上,FDA顾问委员会得出的结论为:安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性,预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应,与罗格列酮相似。其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮,而且可以降低总胆固醇,VLDL,LDL并增加有益的HDL胆固醇,而在毒性研究方面亦认为是安全的。

2.3.2非噻唑烷二酮类（Nonthiazolidinedione）除了开发TZD类化合物外，还合成了许多不含TZD药效团的药物，而与PPARα有较强的亲和力的化合物。GW1929是一种有潜力的药物，它在动物实验中作用显著。此外还有Muraglitazar（BMS-29858），Naeglitazar也很不错［18］。

2.3.3β3肾上腺素受体激动剂β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织,并促进棕色脂肪组织的产热过程,从而减轻体重,增加脂肪组织的胰岛素受体数,改善高血糖及高胰岛素血症。

2.3.4胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-白偶联受体,属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体,从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸［谷氨酸］-胰高血糖素酰胺和去组氨酸,去苯丙胺酸［谷氨酸9］-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素,促使人们寻找非肽类药物。

2.3.5脂肪酸代谢干扰剂游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生,使糖尿病患者的血糖升高。依托莫司(etomoxir)为肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制剂,可特异性抑制长链脂肪酸氧化,增加葡萄糖利用,抑制糖元异生,能明显降低血糖,也有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。SDZ2FOX2988为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制剂,通过减少线粒体辅酶A的产生,间接抑制CPTⅡ活性,抑制糖异生,降低血糖。动物实验表明,其降血糖ED50=65μmol/kg,并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。

2．4减少糖来源的药物［19］

2.4.1α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseInhibitor）其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶,阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖,未分解的碳水化合物到达小肠的中下段,并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加,分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血,因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对Ⅰ,Ⅱ型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。

2.4.1.1阿卡波糖(acarbose)本品是由Bayer公司推出的第1个α-葡萄糖苷酶抑制剂,1990年在德国上市。开始服用剂量为50mg/次,tid,随进餐时服用,一般最大剂量300mg/d。可以单独使用,也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应,本身不会导致低血糖,但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。

2.4.1.2伏格列波糖(voglibose)本品主要作用是抑制饭后血糖的升高,还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明,对于在控制饮食,适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的Ⅱ型糖尿病患者,加服本品,饭前口服0.2～0.3mg,tid,经24周治疗,患者空腹血糖(FBG)下降1.02mmol/L,饭后2h血糖(BG)为2.12mmol/L,HbA1c为7mg/L。若单用本品治疗,FBG下降1.39mmol/L,2hBG为2.88mmol/L,HbA1c为8mg/L。不良反应主要为腹胀和排气。

2.4.1.3米格列醇(miglitol)本品结构类似葡萄糖,是1-去氧野尻霉素的衍生物,对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用,当其浓度为0.1～5.0μg/ml时,对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高,分别达97.1%和96.7%,同时使α-葡萄糖苷酶活性降低56.4%。口服吸收迅速,低剂量吸收完全,高剂量(≥5mg/kg)时,则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明,以50,100,150和200mg,tid,用药组HbA1c及血糖、血胰岛素水平明显改善,100mg剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。

2.4.2双胍类（Biguanide）此类药物作用机制未完全明了。目前大多数人认为主要是抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、抑制糖原异生，促进周围组织分解糖，增加靶细胞对胰岛素的敏感性，并不刺激β细胞分泌，对正常人不降低血糖。双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒,故使用最为广泛,目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。有望开发其他剂型,以延长该药的使用期限。本品并不直接刺激胰岛素分泌,而主要是通过抑制肝脏的糖异生,促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性,能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症,降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状,有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示,该药的降糖作用在500～3000mg之间存在剂量依赖关系,其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg/d以上才明显。

2.4.3淀粉不溶素(pramlintide)该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收,也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放,目前处于Ⅲ期临床研究中。最新的研究结果与1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的Ⅲ期临床研究结果不一致,这些在美国进行的另2项Ⅲ期临床试验,其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。Ⅰ型糖尿病患者用药治疗24个月后,血糖控制改善,HbA1c平均降低0.4%,对于Ⅱ型糖尿病患者,用药6个月后患者显示血糖有明显下降,HbA1c平均降低0.7%～0.8%。此外还报道,经24个月治疗者,体重保持不变或略减轻,这与他们血糖控制的趋势是平行的。

2．5其他

2.5.1二肽基肽酶Ⅳ（DipeptidylpeptedaseIV，DPP-IV）抑制剂抑制DPP-IV的活性，可以保持肠促胰岛素不被降解，刺激胰腺β细胞再生。在研究的有NVP-DPP728，有可能成为未来的新药［20］。

2.5.2胰升糖素抑制剂（Insulinantagonistinhibitor）其主要是与胰升糖素竞争受体，具有明显的降糖作用。目前仍在研究中。

2．6糖尿病并发症治疗药物据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经疾病，其中每年有1.2%可能发展到失明［21］。30%～40%的1型糖尿病患者和15%～20%的2型糖尿病患者并发糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN），DN的3年生存率仅为53%。鉴于糖尿病并发症的巨大危害，寻找治疗糖尿病并发症的药物成为研究的热点。

2.6.1醛糖还原酶抑制剂（aldosereduetaseinhibitor，ARI）［19］这类药物通过抑制醛糖还原酶活性，恢复神经传导速度，防止视网膜病变，减轻肾负担，从而治疗糖尿病并发症。目前报道已有100余种体外活性的ARI，按结构主要有羧酸类和海因类。羧酸类药物主要有依帕司他（Epalrestat）、唑泊司他（Zopolrestat）；海因类有甲索比尼尔（Methosorbinil）。依帕司他口服20～50mg/kg可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。口服40mg/kg可以抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年在日本进行的大规模临床试验表明,5049例糖尿病并发的神经病变患者服药3～12个月,主观症状改善率为75%,神经功能改善率为36%,不良反应发生率仅为2.5%。最近已在日本上市。

2.6.2蛋白激酶（PKC）抑制剂（PKCInhibitor）PKC抑制剂可以减弱高糖诱导的血管通透性因子mRNA的表达增加。灯盏花素是一有效PKC抑制剂，对糖尿病微血管病变有一定的改善作用。

2.6.3血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）这是抗高血压药，但近年来有研究表明，它们在降低血压的同时，还有降低血糖、改善糖耐量，并有着明显的肾脏保护作用。

2.6.4羟甲基戊二酰CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAReductaseInhibitors，HRI）这类药物主要用于降脂，临床研究表明它对糖尿病肾病的保护作用，除了降低血脂的直接作用外，还可改善肾血流动力学异常。目前临床主要有他汀类药物，如辛伐他汀等。

2.6.5抗氧剂大量研究显示：氧化应激反应是糖尿病并发症的重要因素之一。临床上常用的抗氧剂有：普罗布考，N-乙酰半胱氨酸等。长期应用可延缓糖尿病并发症的进程，用于糖尿病并发症的治疗［22］。

3总结与展望

抗糖尿病药物新剂型的研究开发是目前研究的热点，旨在为临床提供更多选择的机会,也为各种联合用药的优化创造条件。如胰岛素通常的注射给患者带来了不便和痛苦，可用口服制剂或其他剂型所代替。如非胰岛素的缓控释制剂技术的研究，这种制剂延长药物释放时间,改善药物的吸收,提高药物的生物利用度的新的制剂技术。减少了给药次数，提高了病人的依从性。

随着临床药学的发展,在药物结构上已突破了传统的磺脲类、双胍类等化学结构上的限制。然而对于这些新药的优越性、效果和长期安全性还有待于进一步研究和证明。

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