乳酸/GPR81与肥胖症的关系探讨

马婷婷刘保林刘康

【摘要】乳酸作为糖酵解的重要代谢产物，与其受体GPR81结合后，能够产生抗炎抗脂解的双重作用。而肥胖引起的一些慢性代谢性疾病中，糖脂代谢紊乱，乳酸代谢异常，乳酸/GPR81信号通路不能正常发挥作用，尽管具体分子机制还不是非常明确，但乳酸/GPR81信号通路很可能为治疗代谢性疾病提供一个新的靶点。

【关键词】肥胖；乳酸/GPR81；炎症；脂解

【中图分类号】R589.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）07-0012-02

随着经济发展和生活方式的变化，全球肥胖率持续上升，而肥胖是糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病发生的重要因素，预防肥胖的流行已成为21世纪上半叶全球面临的最大公共卫生挑战。而乳酸作为一个重要的代谢中间体，在慢性代谢性疾病的发生发展过程中发挥重要作用。

1.乳酸的生成与消除

生物体内，糖酵解是乳酸生成的唯一途径。大部分乳酸产生于骨胳肌、脂肪中,并以乳酸钠的形式存在于体内[1]。当机体缺氧或运动强度增加的时候,主要为机体供能的葡萄糖有氧代谢不能正常进行,糖酵解代谢加强,丙酮酸转化为乳酸。组织中乳酸的产生和摄取平衡反应于血液中的乳酸水平。乳酸的清除主要发生在肝脏、肾脏，并以下面三种方式进行：一是通过血液循环进入肝脏异生为葡萄糖，参与细胞和生物体的各项生命活动；二是在乳酸脱氢酶的作用下转化为丙酮酸，后者再进入三羧酸循环氧化供能；三是由肾脏分泌随尿液排出[2]。细胞间相互作用和代谢的复杂性，意味着乳酸对一些细胞为有利底物，而相对于别的细胞则可能为代谢废物。有研究表明，乳酸不仅是一个重要的代谢底物，也是能量代谢过程中的一个重要信号分子[3]。

2.乳酸受体GPR81的研究

G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors,GPCRs）存在于细胞膜上，这些受体中包括G蛋白偶联受体亚类的羟基酸受体。GPR81是这一家族中的特殊成员，主要表达在内脏、附睾和皮下等白色脂肪组织中，肾脏、骨骼肌、脑等组织中也有少量表达[4，5]。

2.1乳酸/GPR81的抗脂解作用

乳酸作为GPR81的天然配基[6]，当其浓度在1～20mM生理浓度范围时，即可激活GPR81，使GPR81内化[7]，并使Gi信号通路激活，抑制腺苷酸环化酶的表达，发挥抗脂解作用。也有研究表明，乳酸以自分泌或旁分泌的方式激活GPR81介导胰岛素诱导的抗脂解作用。GPR81作为一个代谢感受器，可以感受局部或者系统的主要代谢物浓度，调节代谢通量以适应变化的代谢状态。在脂肪细胞中，GPR81可以间接检测葡萄糖的可用度，高浓度的葡萄糖导致胰岛素介导的葡萄糖摄取增加，乳酸生成增加，进而激活GPR81，降低脂解速率，在脂肪中储存能量[1]。而在GPR81基因缺陷的小鼠脂肪组织中，乳酸抑制脂解的能力相对于正常小鼠降低[8]。因此，GPR81的表达或者作用的改变可能会导致代谢系统的功能紊乱。

2.2乳酸/GPR81的抗炎作用

当机体器官组织发生急性损伤时，促炎信号通路被激活，并伴随着代谢通路的改变[9]。在巨噬细胞中，当Toll样受体（TLRs）被激活时，NLRP3刺激炎症反应发生，糖酵解代谢速率进一步加快，乳酸释放增多[10]，而释放的乳酸则对炎症反应产生负反馈调节作用。实验表明，乳酸能够减少TLR4对IL-1β，NLRP3，Casp1的诱导，抑制NF-ΚB的活性，并且当选择性基因沉默GPR81时，乳酸的这一抑制作用有所降低；另一方面在小鼠巨噬细胞中，GPR81的选择性激动剂3,5-二羟基苯甲酸也表现出对LPS诱导的NF-κBp65位磷酸化抑制作用[11]。因此，乳酸依赖于GPR81能够表现出对炎症反应的抑制作用。

3.乳酸/GPR81信号通路与肥胖的相关性

长期高脂饮食可引起肥胖，而肥胖被认为是一种低度慢性炎症状态，长期低度的炎性反应可以导致外周的胰岛素抵抗，引起糖脂代谢紊乱。所以，肥胖不仅仅是脂肪组织的过度聚集，同时与2型糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝等密切相关。正常炎症反应可以帮助机体维持机体代谢平衡，但炎症反应过多则可能引起机体代谢障碍，同样肥胖和代谢性疾病可以引起脂肪组织的炎症相关基因表达大量增加[12]。

肥胖导致脂肪细胞增大，脂肪组织局部缺氧，继而使脂肪细胞受损死亡[13]。受损或死亡的脂肪细胞可引起大量的炎性细胞（主要是巨噬细胞）在脂肪组织募集，并以特有的冠状结构聚集在其周围并吞噬死亡脂肪细胞。浸润的炎性细胞及脂肪组织本身构成细胞可通过分泌炎性细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、MCP-1等）引起脂肪组织炎性反应,同时脂肪细胞也因缺氧使糖酵解过程增多，糖脂代谢发生紊乱[13]。而研究表明，LPS、zymosan及turpentine三种刺激剂能够通过激活TLRs，引发炎症反应，并降低乳酸受体GPR81的基因表达[14]；高脂饮食诱导肥胖也会显著抑制附睾脂肪中GPR81的基因表达[15]。但当用炎性细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6等）对C57BL/6小鼠和分化成熟的3T3-L1细胞进行炎性刺激时，GPR81的表达并没有发生改变。值得一提的是，TNF-a可以使过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的活性受到抑制[16]，而PPARγ的激活可以使GPR81的表达增加[17]，这也间接证明了PPARγ活性的抑制不是GPR81表达降低的直接原因。所以，可能是脂肪细胞炎症反应过程中产生的其他细胞因子或者活性化合物对脂肪组织中的GPR81表达产生抑制作用，具体原因还有待进一步的研究。

长期炎症反应和脂质代谢异常并不是两个完全独立的过程，两个反应有非常紧密的联系并互相影响着各自的进程[18]。乳酸作为一个重要的代谢中间体，调节糖脂代谢的动态平衡，同时乳酸/GPR81信号通路抗炎抗脂解的双重作用，可以为糖尿病、动脉粥样硬化、肿瘤等代谢性疾病提供一个新的治疗靶点。

【参考文献】

[1]AhmedK,TunaruS,TangS,etal.AnAutocrineLactateLoopMediatesInsulin-DependentInhibitionofLipolysisthroughGPR81[J].CellMetabolism,2010,11(4):311-319.

[2]FullerBM,DellingerRP.Lactateasahemodynamicmarkerinthecriticallyill[J].CurrOpinCritCare,2012;18(3):267-272.

[3]HashimotoT,HussienR,OommenS,etal.LactatesensitivetranscriptionfactornetworkinL6cells:activationofMCT1andmitochondrialbiogenesis[J].TheFASEBJournal,2007,21(10):2602-2612.

[4]GeH,WeiszmannJ,ReaganJD,etal.ElucidationofsignalingandfunctionalactivitiesofanorphanGPCR,GPR81[J].JLipidRes,2008(49):797-803.

[5]RooneyK,PaulT.LactateandtheGPR81receptorinmetabolicregulation:implicationsforadiposetissuefunctionandfattyacidutilisationbymuscleduringexercise[J].BritishJournalofNutrition,2011,106(9):1310-1316.

[6]Offermanns,S.Freefattyacid(FFA)andhydroxycarboxylicacid(HCA)receptors.AnnuRevPharmacolToxicol[J].2014(54):407-434.

[7]LiuC,WuJ,ZhuJ,etal.LactateinhibitslipolysisinfatcellsthroughactivationofanorphanG-protein-coupledreceptor,GPR81[J].JBiolChem,2009,284(5):2811-2822.

[8]CaiTQ,RenN,JinL,etal.RoleofGPR81inlactate-mediatedreductionofadiposelipolysis[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2008（377)：987-991.

[9]O’NeillLA.AcriticalroleforcitratemetabolisminLPSsignalling[J].BiochemJ,2011(438):e5-6.

[10]Ruiz-GarciaA,MonsalveE,NovellasdemuntL,etal.CooperationofadenosinewithmacrophageToll-4receptoragonistsleadstoincreasedglycolyticfluxthroughtheenhancedexpressionofPFKFB3gene[J].JBiolChem,(2011)286:19247-58.

[11]HoqueR,FarooqA,GhaniA,etal.LactateReducesOrganInjuryinToll-likeReceptor-andInflammasome-MediatedInflammationviaGPR81-mediatedSuppressionofInnateImmunity[J].Gastroenterology.2014,146(7):1763-1774.

[12]LumengCN,SaltielAR.InflammatorylinksbetweenObesityandMetabolicDisease[J].TheJournalofClinicalInvestigation,2011,121(6):2111-2117.

[13]PasaricaM,SeredaOR,RedmanLM,etal.Reducedadiposetissueoxygenationinhumanobesityevidenceforrarefaction,macrophagechemotaxis,andinflammationwithoutanangiogenicresponse[J].Diabetes,2009,58(3):718-725.

[14]FeingoldKR,MoserA,Shigen,etal.InflammationinhibitsGPR81expressioninadiposetissue[J].InflammRes,2011,60(10):991-995.

[15]WandersD,GraffEC,JuddRL.EffectsofhighfatdietonGPR109AandGPR81geneexpression[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2012(425):278-283.

[16]ChaeGN,KwakSJ.NF-kappaBisinvolvedintheTNF-alphainducedinhibitionofthedifferentiationof3T3-L1cellsbyreducingPPARgammaexpression[J].ExpMolMed,2003(35):431-437.

[17]JeningaEH,BuggeA,NielsenR,etal.Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammaregulatesexpressionoftheanti-lipolyticG-protein-coupledreceptor81(GPR81/Gpr81)[J].JBiolChem.2009;284:26385-93.

[18]GlassCK,OlefskyJM.InflammationandLipidSignalingintheEtiologyofInsulinResistance[J].CELLMETAB,2012,15:635-645.