4种免疫抑制剂治疗狼疮肾炎的体会

周明韬1徐亮2

(1池州市人民医院肾脏风湿科247000)

(2皖南医学院附属弋矶山医院风湿免疫科241001)

【摘要】目的：观察环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特在狼疮肾炎长期维持治疗中的疗效和副作用。方法：回顾分析17例狼疮肾炎患者病例资料，在激素和环磷酰胺诱导治疗后，观察环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特维持治疗后患者尿蛋白、肾功能、血沉、尿红细胞和补体C3变化情况及不良反应。结果：环磷酰胺组1例随访10年，尿蛋白、血沉、尿红细胞和补体均正常，肾功能肌酐轻度升高，6例患者坚持治疗2年，各项指标明显缓解，3例患者因恶心呕吐、白细胞减少、感染等不良反应未能坚持治疗，停药后复发率高；硫唑嘌呤组1例患者维持治疗6年，各项指标稳定，未见不良反应；1例患者因血压高口服卡托普利，出现粒细胞缺乏；霉酚酸酯组2例患者维持治疗6年，蛋白尿明显降低，肾功能、血沉和补体正常，未见副作用；来氟米特组1例患者因血压明显升高，肾功能肌酐升高而退出，2例患者维持治疗3年，各项指标稳定。结论：狼疮肾炎维持治疗可选用不同的免疫抑制剂，环磷酰胺疗效较好，但副作用较多，停药复发率高，其中硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特患者耐受性好，副作用相对较小，复发率低。

【关键词】狼疮肾炎环磷酰胺硫唑嘌呤霉酚酸酯来氟米特

【中图分类号】R593.24+1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）11-0125-02

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种多系统损害的自身免疫性疾病，肾脏是其主要受累的器官之一。狼疮肾炎(lupusnephritis,LN)可作为SLE的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分。狼疮性肾炎的治疗分为诱导治疗和维持治疗。对严重的狼疮肾炎，糖皮质激素联合环磷酰胺诱导治疗是目前常用的治疗方案，诱导缓解后长期维持治疗可选用不同的免疫抑制剂，以减少复发,提高人肾存活率。回顾分析2003年7月至2013年2月17例狼疮肾炎采用环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤和来氟米特长期维持治疗，观察其疗效和副作用。

资料与方法

1.临床资料

我院2003年7月至2013年2月，共有17例狼疮肾炎患者入选，均为女性，年龄17～46岁，平均36.7岁。所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)1997年系统性红斑狼疮(SLE)诊断（分类）标准，肾脏损害主要表现为蛋白尿,尿常规蛋白++～++++，24小时尿蛋白定量1200mg～5490mg.

2.治疗方案

2.1诱导期治疗

17例患者诱导治疗均采用大剂量激素和环磷酰胺，激素采用泼尼松1mg/kg,环磷酰胺0.6～0.8g，一月一次,总共6次，2例病情较重SLEDAI评分提示重度活动，环磷酰胺半月一次，每次0.4g,总共6次。

2.2维持期治疗

泼尼松逐渐减量，10mg/日维持；环磷酰胺组：3月一次，每次0.6，2年后，半年一次，每次0.6，总量10g后停用；硫唑嘌呤组：起始100mg/日，50mg/日维持；来氟米特（商品名：爱若华，中美苏州长征-欣凯制药有限公司生产）组：50mg/日×3天，20mg/日维持；霉酚酸酯组：起始1.0bid逐渐减为0.5qd维持。所有患者加用羟氯喹治疗，血压高者加用ACEI类降压药如卡托普利或者赖诺普利，出现干咳者换用ARB类降压药如厄贝沙坦。

3.监测项目

监测血常规、血沉、尿常规、肾功能、24小时尿蛋白定量和补体C3，用药过程中记录所有不良反应。

4.疗效判定标准（RIFLE治疗效果评价标准[1]）

完全缓解标准：24h尿蛋白定量<0.5g，尿沉渣检测尿红细胞<5/HPF，无红细胞管型，血肌酐<88.4umol/l,合乎体重的正常肾小球滤过率(GFR)。

部分缓解：蛋白尿自基线50%以上的改善（但未低于0.5g/24h）,尿红细胞计数和尿红细胞管型达到50%以上的减低，血肌酐若基线值高于正常但低于221umol/l,治疗后肌酐水平减低44.2umol/l以上；若基线值大于221umol/l时减少88.4umol/L以上，GFR30%以上的改善但未达到完全缓解的指标。

治疗无效：蛋白尿、尿红细胞、血肌酐和GFR较基线无变化。

结果

1.环磷酰胺维持治疗组蛋白尿、血沉、补体C3改善明显，硫唑嘌呤长期维持治疗6年，蛋白尿转阴，肾功能正常,霉酚酸酯长期维持治疗6年，蛋白尿转阴，肾功能正常，来氟米特维持治疗1例出现肾功能肌酐上升，改用环磷酰胺，2例长期维持治疗3年病情稳定，4种免疫抑制剂治疗狼疮肾炎前后各项指标变化详见表1。

表1：4种免疫抑制剂治疗狼疮肾炎前后各项指标变化

2.4种药物的不良反应:

环磷酰胺组常见不良反应为胃肠道反应如恶心呕吐、骨髓抑制出现白细胞下降和感染；硫唑嘌呤组可出现骨髓抑制引起白细胞下降，尤其是同时口服卡托普利时更易出现；来氟米特组出现血压升高。

讨论

目前认为CTX是治疗LN的第一线药物，糖皮质激素联合大剂量环磷酰胺冲击已成为治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的标准方案。但是,许多临床研究表明,大剂量CTX冲击治疗导致的带状疱疹、肺炎、脑炎和泌尿系等感染可见于25%～77%的患者，用药后卵巢功能异常引起的月经不调则达32%～52%[2,3]。常见的恶心、呕吐、肝损害及骨髓抑制等不良反应也明显限制了CTX的临床应用。有学者开始利用小剂量CTX冲击治疗LN,并对其疗效和不良反应进行了观察。最有说服力的结果来自欧洲2002年总结的一组多中心双盲对照研究[4],该项研究证明小剂量CTX冲击治疗LN的疗效与经典的CTX大剂量冲击治疗在显效时间和疗效上无统计学差异,而继发感染、骨髓抑制及闭经的发生率显著降低。笔者尝试用小剂量环磷酰胺治疗，患者耐受性好，副作用减少，但患者依从性差不能坚持治疗。

硫唑嘌呤是一种抗代谢药物，通过竞争性抑制嘌呤合成酶而影响嘌呤核苷酸的代谢。较小剂量AZA即可抑制细胞免疫，但免疫抑制作用不如CTX强和持久，常作为LN维持期治疗药物。近年来多主张CTX冲击治疗6～8次后改为口服AZA维持，以减少长期使用CTX所致的毒副作用。本文1例患者予以硫唑嘌呤维持治疗6年，各项指标稳定，从未复发。还有1例因血压高口服卡托普利，出现粒细胞缺乏，停药后未再随访。

MMF近几年试用于对传统免疫抑制剂治疗无效的LN取得较好疗效。Ginzler等[5]进行140例LN患者口服MMF和静脉使用CTX24周的随机对照实验，发现MMF比CTX诱导缓解更加有效和安全。虽然MMF的价格较贵，但由于其对生活质量改善明显优于CTX，故有人认为在诱导治疗中MMF效价比更高。胡伟新等[6]报道用霉酚酸酯治疗35例IV型狼疮肾炎长期随访，在治疗期间共有27例获得缓解(尿蛋白<110mg/d,无活动性尿沉渣、肾功能稳定、血清抗ds-DNA抗体阴性,无肾外活动),6例获部分缓解,2例无效。获得缓解的时间为3～15个月，随着MMF治疗时间延长,缓解率逐步增高。本文1例患者用环磷酰胺诱导治疗1年，总量达4.8克，蛋白尿无明显下降，改用霉酚酸酯1.0bid口服，6个月后蛋白尿明显下降，MMF逐渐减量为每天0.5g维持治疗6年，未见不良反应。

来氟米特是一种新型免疫抑制剂,有通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶的合成,抑制B淋巴细胞的增殖而减少抗体的生成,抑制核因子KB(NF-KB)的活化而阻断炎症因子的表达,抑制辅助性T细胞(Th1)效应细胞的活化而调节Th1淋巴细胞向淋巴细胞分化等多途径的免疫效应。张凤山等[7]报道用来氟米特（商品名：爱若华，中美苏州长征-欣凯制药有限公司生产）治疗22例狼疮肾炎，在用药1～2个月开始起效，3个月后明显有效，维持用药到6、9、12个月时仍能保持实验室指标的改善和稳定。可见到的副作用有胃肠道症状、轻度脱发、白细胞一过性下降、肝功能损害（转氨酶升高）、过敏（皮疹）、高血压。本文1例患者口服来氟米特后出现顽固性高血压，肌酐升高而退出。

本研究样本量较小，由于各种原因未行肾活检病理检查，是其不足之处，但狼疮肾炎可采用不同的免疫抑制剂治疗，尤其是新型免疫抑制剂霉酚酸酯、来氟米特为临床个体化治疗狼疮肾炎提供了更多的选择。

参考文献

[1].牛素平，黄慈波狼疮肾炎的治疗进展内科急危重杂志2009,15：172-175

[2].ContrerasG,PardoV,LeclercqB,etal.Sequentialtherapiesforproliferativelupusnephritis.NEnglJMed,2004,350:971-980.

[3].BoumpasDT,AustinHA,VaughanEMetal.Controlledtrialofpulsemethylprednisoneversustworegimensofpulsecyclophosphamideinseverelupusnephritis.Lancet.1992,340:741-745.

[4].HoussiauFA,VasconcelosCD，CruzD,etal.Immunosuppressivetherapyinlupusnephritis.ArthritisRheum,2002,46:2121-2131.[5].GinzlerEM，DooleyMA，AranowC，eta1.Mycophenolate

MofetilorIntravenousCyclophosphamideforLupusNephritis.NEnglJMed，2005，353(21)：2219—2228.

[6].胡伟新,刘志红,唐政等.霉酚酸酯治疗35例IV型狼疮性肾炎长期随访.肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(1):8-12

[7].张凤山，聂英坤，孙铀等来氟米特治疗狼疮肾炎疗效分析中华风湿病学杂志2004,8；73-76