盐酸维拉帕米药物树脂复合物的制备及其体外释药动力学

饶欣

【摘要】目的研究探讨盐酸维拉帕米(英文简称为VH)药物树脂复合物制备和体外释药动力学。方法与强酸性的阳离子交换树脂发生相应交换反应以及其药树脂复合物于去离子水和0.5摩尔每升，1.0摩尔每升，2.0摩尔每升氯化钠以及0.5摩尔每升盐酸和0.5摩尔每升氯化钾溶液的释药性能研究。结果伴随温度升高，药物和树脂相应交换率增加。VH之Ke会随温度升高而增大。结论VH和001×7型树脂交换过程是粒扩散相应过程控制。体外释药动力学研究发现，VH药物树脂复合物于去离子水里不会释放药物，然而释药速率会随着介质里离子强度发生增大而增加。并且VH于各类释放介质中释放是粒扩散相应过程控制，其粒扩散系数会随着释放介质里离子强度增大而增加。

【关键词】VH树脂复合物制备体外释药动力学

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）23-0023-02

盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride，VH)是一种钙通道类阻滞药，该药控释制剂如今已在临床应用，然而口服药物类树脂复合物之控释给药系统罕见报道[1]。本文通过离子交换性原理。用001×7型树脂为药物载体，依靠静态交换法完成该树脂复合物制备以及相应体外释药之动力学[2]。现报道如下。

1资料和方法

1.1仪器及试剂WFZ800-D2型号紫外可见分光光度计[3]，SHZ-82型号水浴恒温振荡器，DL102Z型号电热鼓风干燥箱，RC-3B型号溶出度仪，VH，001×7型树脂，（其中交换容量是4.72mmol/g；258μm粒径。）

1.2研究方法准确称量适量经过预处理及转型001×7型树脂放置于容量瓶里，适量加进一些去离子水。于搅拌下再加入VH进行混匀，放置于SHZ-82振荡器，控制好不同温度在一定速度之下进行振荡，并设定好时间进行取样对吸光度值A进行测定，之后计算出VH含量，待其达到平衡。以下列式子计算出药物和树脂交换率，其中E%=（C1-C2）/C1×100%。E是交换率，C1是加进VH初始浓度，C2是平衡时VH浓度。含量测定方案主要为：准确称量适量VH，以蒸馏水进行溶解稀释为浓度是4.4至88mg/L系列性标准溶液。于278.5纳米波长下测定出吸光值。通过A对C实施回归可以获得方程如下：C=0.0877×A-1.631×10-3（其中r=0.9999），方法回收率是99.87%±1.85%。

1.3体外释药之性能研究以我国药典95版中附录对释放度实施测定方法[4]操作如下：桨法，转速为50r/min，温度为37℃±0.5℃。分别用去离子水和0.5摩尔每升，1.0摩尔每升，2.0摩尔每升氯化钠以及0.5摩尔每升盐酸和0.5摩尔每升氯化钾溶液计900毫升作释放介质。在设定时间后取样5毫升，以微孔滤膜进行过滤，同时即时与溶出杯里补加进释放介质5毫升。测定出吸光度A值。另外准确地配制出浓度是30.0毫克每升VH对照液，以同法测定，之后计算出VH累积释放量。

2结果

2.1交换反应相应机理通常离子发生交换过程通过粒扩散及液膜扩散等两个过程实施控制。交换体系药物浓度会对交换速率和控制机理都有影响。离子通过孔道扩散作用之扩散量，依照Fick定律[5]，于给定边界条件之下，以分离变量法能得到粒中扩散方程式如下：

其中B=4π2Dr/dp2，F=Qt/Q∞，是药物和树脂交换分数。Q0是零时间溶液里药物之含量（g/g），Qt是t时间溶液里药物含量（g/g），Dr是药物与树脂里扩散系数（m2/min），B是粒内扩散常数，dp是树脂之平均粒径（m），t是离子发生交换反应经历时间（min）。以上方程关系和VH于不同时间交换量，可以做一张Bt-t图，此图在Bt和t间具有良好线性关系，可由直线斜率算得粒内扩散相应系数Dr。Dr又会随着温度变化而发生变化，具体为若温度升高，Dr增大，若温度升高，溶液离子水合层会变薄，溶液粘度发生下降，由此引发荷正电药物相应扩散速度变快，也即温度升高将利于反应进行。见下表1：

3讨论

VH药物类树脂复合物于去离子水和0.5摩尔每升，1.0摩尔每升，2.0摩尔每升氯化钠以及0.5摩尔每升盐酸和0.5摩尔每升氯化钾溶液里释药动力学表现见下图3：

由上图可知，该树脂复合物于去离子水里不释放药物，然而其释放会随着介质里离子强度增加从而发生加快，说明释药过程可属于相应离子交换之过程。药物在含反离子相应释放介质里，反离子和药物产生交换反应，之后药物被置换从而扩散至介质里。离子强度增加，也就是反离子浓度发生增加从而促使和药物交换速率增快，而使药物的放速度相应加快。其中“iswanathan”方程可适合各类药物树脂之复合物于体外释药过程，即为：

-ln（1-F）=-ln（Qt/Q0）=1.59（6/d）1.3•D0.65•t0.65

其中，F是t时间药物自树脂复合物里释放分数，Q0及Qt是零时间以及t时间药物类树脂复合物里相应药物含量（g/g），D是药物与树脂里扩散系数（m2/min），d是树脂平均之粒径（m），t是释放时间（min），常数1.59及0.65均适合全部药物类树脂复合物，无需测定。VH自药物类树脂复合物里释放过程属粒扩散之过程控制。而D伴随释放介质之离子强度增大而增加。同浓度盐酸，氯化钠和氯化钾溶液可作释放介质之时，因H+扩散速度较快，从而和VH交换速度为最快，换言之，盐酸介质里D为最大。Na+和K+化合价一样，然而前者比后者原子量小，因此D（Na+）＞D（K+），前者和VH交换速率相对而言较大。综上所述，VH和001×7型树脂交换过程是粒扩散相应过程控制。体外释药动力学研究发现，VH药物树脂复合物于去离子水里不会释放药物，然而释药速率会随着介质里离子强度发生增大而增加。并且VH于各类释放介质中释放是粒扩散相应过程控制，其粒扩散系数会随着释放介质里离子强度增大而增加。

参考文献

[1]周伟，谢欢.更昔洛韦药物-树脂复合物的体外释药动力学研究[J].中南药学，2009，7（8）：567-570.

[2]蒋国强，林莹.微球/温敏凝胶复合植入给药系统的释药特征及模型[J].中国科技论文，2012，7（3）：224-225.

[3]于飞千，甘勇.盐酸维拉帕米脉冲控释片的制备及体外释放度研究[J].中国医药工业杂志，2009，39（6）：423-425.

[4]吴春丽，徐海伟.盐酸倍他洛尔药物树脂的制备及体外释药考察[J].中国医院药学杂志，2009，28（13）：1077-1079.

[5]杨金荣，朱彧，王润玲，等.复方氨酚那敏缓释片释放度测定方法及其体外释药动力学研究[J].中国药学杂志，2009，43（3）：222-224.

[6]马晶，邓树海.rhG-CSF前体脂质体的制备及体外释药动力学研究[J].中国药学杂志，2009，43（2）：123-124.