浅析高血压病人联合用药应注意的问题

肖华凤

(西南民族大学校医院西药房四川成都610041)【摘要】目的:了解高血压病人联合用药应注意的问题，促进合理用药。方法:高血压治疗联合用药近年来受到广泛关注，并作为JNC-VI及WHO/ISH降压指南药物治疗重要原则之一，本文将已有报道的常见高血压患者伴发其他疾病为了增强降血压效果合并用药应注意的问题总结如下，供广大医务人员及高血压患者选择药物时参考。结论:高血压病人联合用药应注意的问题应引起重视，掌握“少而精”的原则，仔细斟酌，权衡利弊，个体化给药。

【关键词】高血压；联合用药

【中图分类号】R【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2011）04-0001-02

高血压为常见心血管疾病，除部分病人可找到原因外，多数为原发性，须长期服药治疗。近年来，降血压药物新品种不断涌现，治疗效果也在逐步提高。常见的药物为α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、钙通道阻滞药（CCB）以及复方制剂等。根据对医院处方的调查，治疗高血压药物约占处方总量的12%，其中合并用药占98%以上。高血压患者使用药物疗效不佳或并发心脑血管病、糖尿病、高血脂等疾病时，都需要联合用药进行治疗。合并用药会产生药剂学、药效学、药动学等方面的相互作用。资料显示，随着合并用药品种数量的增加，药物不良反应发生率也在增加，5种药合用为4.2%，6～10种为7.4%，11～15种为24.2%，16～20种为40%，21种以上为45%。我们已知合并用药可以发生有益或有害的药物相互作用，但目前对许多药物来说，特别是数种药物合并使用时，它们之间相互作用的规律，尚未完全掌握，因此治疗疾病选用药物时要掌握“少而精”的原则，疗效不佳时酌情增加的药品应仔细斟酌，权衡利弊，个体化给药。

1联合用药的重要意义

高血压是心血管病的独立危险因素，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大型临床研究HOT、VALUE研究均表明单药治疗有效者只有近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加，因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，忌单一用药，除轻型或刚发病的高血压外，尽量不要单一用药，要联合用药，综合治疗。其优点是产生协同作用，减少每种药物剂量，抵消毒副反应。联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，副作用与药物费用必将大于单用，常不可取。另外就是可增强患者依从性，减少服药次数。

2联合用药的原则

存在以下情况时可优先考虑联合用药：(1)单用某药有效但不够满意时；(2)有明显靶器官损害的高血压；(3)中、重度高血压，不能经常随访者；(4)同时并存其他疾病限制某些药物剂量时。（1）联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，副作用最好相互抵消或少于两药单用。为简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日1次，疗效持续24h以上。选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌。（2）联合用药有各药按需剂量配比处方和固定配比复方两种方式。较好固定复方剂如代文（缬沙坦+氢氯噻嗪）、海捷亚（氯沙坦+氢氯噻嗪）、安博诺（厄贝沙坦+氢氯噻嗪）。（3）2003年《欧洲高血压协会—欧洲心脏协会高血压治疗指南》提供了一个联合治疗的药物搭配图，即常见的六种抗高血压药的配合。常见的六种药物为α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB。治疗开始采用小剂量单一用药的优点在于能够发现病人对哪种药物反应最佳，但降低了治疗的依从性。如血压控制不满意，可加大剂量或小剂量联合应用第三种药物。（4）有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和ACEI；利尿剂和ARB；二氢吡啶类（DHP）钙拮抗剂和β受体阻滞剂。

3高血压病人联合用药应注意的问题

（1）中枢神经抑制药利眠宁、异丙嗪与多种降血压药配伍，能增强降血压效果。巴比妥类与CBB合用，可引起心血管的抑制，可导致严重的低血压。异巴比妥与β-受体阻滞药（美托洛尔）合用，因前者的酶促作用，加速后者消除而降效。（2）心脑血管疾病伴有脑卒中的患者，不宜选用中枢性降血压药（可乐定、甲基多巴），以避免引起昏睡;不宜使用血管扩张剂胍乙啶，防止导致体位性低血压。有心脏传导阻滞者，不宜选用β-受体阻滞药及非二氢吡啶类CBB，防止引起心律不齐甚至心脏抑制。冠心病患者不能服用肼屈嗪，因为肼屈嗪能增加心率、心输出量及耗氧量，可诱发心绞痛。洋地黄类制剂（洋地黄毒苷，地高辛）与降血压药合并用药要特别谨慎，与CBB（地尔硫）、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米）及ACEI（卡托普利）等合用时，可影响前者的肾清除率，使血药浓度升高，引起房室传导阻滞。地高辛与利尿降血压药（呋塞米、吲哒帕胺）联用，可致低血钾及低镁，增加心律失常的危险。有心力衰竭者不宜选用普萘洛尔、胍乙啶，因为这些药物能抑制心脏，降低心输出量。血液黏稠度是导致心肌梗死和脑梗塞的原因之一，为了降低血液黏稠度，防止血小板凝集，患者需长期服用阿司匹林。复方解热镇痛药、感冒药中常含有阿司匹林成分。阿司匹林可通过降低前列腺素合成，而削弱ACEI（卡托普利、贝那普利、西拉普利、福辛普利）和β-受体阻滞药（美托洛尔、阿替洛尔）降血压作用，应引起注意。阿司匹林与银杏制剂合用时，可引起眼底和前房出血，原因是抑制了血小板激活因子。（3）降血糖药氯磺丙脲、甲磺丁脲与降血压药β-受体阻滞药（普萘洛尔、美托洛尔）合用，可引起高血糖。二甲双胍及磺脲类降血糖药（格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪）与AˉCEI（卡托普利、贝那普利、西拉普利、福辛普列）等联用，可加强降血糖效果，导致低血糖症状发生。（4）高血脂症伴有脂质代谢异常的，不宜选β-受体阻滞药及利尿药。为了同时治疗不同类型的高血脂症，应禁止他汀类与吉非贝齐联用，如若联用可增加患肌病和横纹肌溶解的可能性，使肌酸磷酸激酶血浓度增高，产生肌球蛋白尿而致急性肾功能衰竭，严重的可导致死亡。ACEI降血压药不宜与他汀类降血脂药（洛伐他汀、辛伐他汀）、血脂康类联用，防止产生肌病和严重的高血钾症。（5）氨茶碱与降血压药CCB（硝苯地平、地尔硫）合用，因为后者可降低氨茶碱在肝脏的代谢作用，提高其血药浓度，可使前者药理作用加强，引起氨茶碱中毒症状。普萘洛尔与氨茶碱合用，后者可拮抗前者的血钾升高和血糖降低作用，但前者有诱发哮喘的可能。支气管哮喘、抑郁症患者不宜选用β-受体阻滞药。有报道氨茶碱能逆转硝苯地平的降血压作用。还有要慎用麻黄素，麻黄素是拟肾上腺素类药，它能兴奋人体两种受体而使血管收缩达到治疗目的。但在使鼻黏膜局部毛细血管收缩的同时，它也使全身其它部位的小血管收缩，这样就可使人体的血压上升。另外，麻黄素还有兴奋心脏的作用，心搏输出量的增加会更促使血压升高。故患有高血压及心源性哮喘的患者，不能用麻黄素治疗哮喘发作，而应在医生的指导下，选用合适的药物治疗，以免发生意外。（6）解热镇痛药及其他解热镇痛药吲哚美辛与硝苯地平或维拉帕米同用时，可致后二者血药浓度增高，因而毒性增加。与呋塞米同用时，可减弱后者排钠及抗高血压作用。雷尼替丁与美托洛尔、硝苯地平合用时，前者减少肝血流量，同时抑制肝脏细胞色素P-450，使后者代谢变慢，血药浓度升高，药效增加。β-受体阻滞药（普萘洛尔）与肾上腺素合用使β-受体作用被拮抗，使α-受体作用相对加强，而引起血压骤升。α-受体阻滞药（特拉唑嗪）与肾上腺素合用使α-受体作用被拮抗，使β-受体作用相对加强，而引起血压急剧下降，因此服用β-受体阻滞药、α-受体阻滞药患者，在3天内禁用肾上腺素制剂。妊娠期不宜用ACEI，血管紧张Ⅱ受体拮抗剂。高血压和冠心病病人，切记不要因关节痛、腰痛以及周身游走疼痛而服用消炎痛。（7）降血压药合用CCB、β-受体阻滞药、ACEI之间合用，多数可使降血压作用加强，同时毒副作用增加，应注意合理选用和调整药物剂量。非洛地平与美托洛尔合用，可使后者血药浓度增加35%，疗效和毒性均有增加。普萘洛尔与硝苯地平合用，降血压效果加强，但要警惕血压过低和心力衰竭。CCB（硝苯地平、地尔硫）与β-受体阻滞药（美托洛尔、阿替洛尔）联用，可发生累加协同的治疗和毒性作用。美托洛尔、阿替洛尔与维拉帕米合用，可致心衰及传导异常。维拉帕米与其他降血压药合用有协同作用，应调整剂量。硝普钠与其他降血压药合用可使血压剧降。但有的降压药物合用能使降血压作用削弱，应引起注意。卡托普利与维拉帕米、阿替洛尔联用，前者可降低后者的药理作用。中枢性降压药（甲基多巴、可乐定）与其他降血压药有协同作用。利尿药作为基础降血压药与各类降血压药配合使用，起到降低降血压药的剂量和增强降血压效果，减少不良反应，利尿消肿以消除某些降血压药的副作用。但β-受体阻滞药与噻嗪类药合用，可引起血浆中低密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇升高等不良反应。合并痛风的患者，不宜使用利尿剂，以避免引发痛风。合并肾功能损害者，不宜选用噻嗪类、胍乙啶。噻嗪类利尿药与银杏制剂合并使用，可引起血压升高，机理尚不详。保钾利尿药（螺内酯、氨苯蝶啶、安体舒通），ACEI（卡托普利、依那普利、福辛普利）合用时，易导致钾浓度升高，引发高血钾症，引起严重的心脏传导阻滞，心律不齐，甚至有心脏停跳的危险，如若应用要注意监测血钾浓度。利尿降压药吲哒帕胺、氢氯噻嗪与ACEI联用，较单独使用更易导致肾衰。（8）睡前慎服降压药。患高血压的人，经常需要服用降压药。有的患者除白天服用外，在晚上睡觉前也服用些。其实，睡前服用降压药应慎重。生理学知识告诉我们：人在睡着后，全身肌肉、神经、血管和心脏均处于放松状态，血压比白天要下降10%左右，基础代谢降低。此外，人入睡后脑血流量减少，血流速度趋缓，血液中的一些凝血物质极易附着在血管内膜之上，并聚成凝块。对于有明显动脉硬化的中老年人来说，尤其容易发生此种情况。如果睡觉前过量服用降压药，血压将会降得更快，使动脉硬化症状加剧，严重的还可以形成脑血栓，甚至危及性命。

4小结

有研究表明，高血压对靶器官损害程度与日间均值血压强度、血压稳定程度有关，因此选择抗高血压治疗药物时不仅要考虑药物之间相互作用，同时要考虑对血压作用时间与平稳性，即峰药浓度不过高，谷药浓度不过低。要做到这一点，用药应选择长效、缓释和控释制剂，使血压始终保持在理想范围内，这样就可以减少对靶器官的损害。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。所有高血压患者均应改善生活方式，少食高脂肪饮食，减少食盐摄入，减轻体重，戒烟，饮酒减量，适当增加体育运动和户外活动，补充钙制剂。多数患者需终生用药。用药应力求简便有效，在剂量上采用最低有效量，力争减少药物引起的副作用，增加患者治疗的依从性。

基于上述情况，高血压病人联合用药很有必要，但要注意推荐采用小剂量联合用药及联合用药方式，最大限度降低不良反应，制定个体化给药方案。

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