子宫内膜异位症在位内膜决定论与中医体质的相关性研究进展

郝霞1，刀双婷1，何渝煦*2

2.云南中医学院第一附属医院云南昆明650000

摘要：子宫内膜异位症是女性的常见疑难疾病，但对子宫内膜异位症的病因、发病机制的研究至今还未达到十分明晰的地步，近年来国内学者提出“在位内膜决定论”表明不同患者（患子宫内膜异位症患者与未患子宫内膜异位症者）的在位子宫内膜存在差异，这一学说与中医的体质学说相吻合。文章就子宫内膜异位症的在位内膜决定论与中医体质学说的相关性进行综述。

关键字：子宫内膜异位症；子宫内膜；中医体质学说；瘀血质

子宫内膜异位症（endometriosisEMs）简称内异症，是子宫在位内膜的异位生长、浸润、周期性出血所致的多种临床病理表现。内异症的发病率可高达10%~15%，且呈上升趋势。其临床表现多种多样，盆腔痛和不孕是主要的症状[1-2]；祖国医学方面，古籍中没有“子宫内膜异位症”的病名记载，根据其临床表现，可归属于“痛经”、“月经过多”、“癥瘕”、“不孕”等病症中。

1、从经典的“经血逆流学说”到“在位内膜决定论”

1.1Sampson首先提出经期时子宫内膜上皮和间质细胞可随经血逆流，经输卵管进入盆腔，种植与卵巢和附近的盆腔腹膜，并在该处继续生长蔓延，形成盆腔内异症，成为主导理论。亦有上皮化生学说、远处转移学说、苗勒管残迹学说等,但都未臻完善。特别是经血流见90%的育龄妇女,几乎是生理现象,而罹患内异症的却只有10%～15%,故Sampson学说遭到质疑。对此,学者们又提出遗传、炎症、免疫、激素等因素在发病中的作用,争论不辍[3]。郎景和教授近年提出“在位内膜决定论”，是对经典的“经血逆流学说”是对传统经血逆流学说的修正和补充，认为EMs患者的子宫内膜(术语称“在位内膜”)在很多方面与正常妇女不同，大体外观上似无差别，实际在超微结构、免疫特性和分子水平的功能活性方面都存在源自基因水平的差异[4]。

1.2在位内膜决定论

内异症的现代定义是：内膜细胞在异位生长、发育、出血并引起症状。内膜细胞必须通过腹水、腹腔细胞和腹膜细胞外基质3道防线,完成黏附、侵袭、血管形成(Attachment—Aggression—Angiogensis)“三步曲”,即“3A”发病模式。内异症患者和非内异症患者的在位内膜的分子及生物学特质就存在差异,这些差异之源乃是基因差异,是内异症患者与非内异症患者在位内膜的根本差异[5]。基因质谱表达分析的相关研究已经证实,内异症患者和非内异症患者在位子宫内膜组织和内膜内皮细胞基因表达的差异。在位内膜本质的差异决定内异症患者在位内膜的粘附、侵袭、血管形成能力明显增强,导致临床易感性增强。苏晓华等［6］研究发现EMs患者在位内膜细胞潜在的侵袭能力、新生血管形成能力、细胞分化增殖能力均强于正常妇女，而细胞凋亡能力却弱于正常。并且郎景和教授认为在位子宫内膜的生物学特性是内异症发生的决定性因素，局部微环境是影响因素。

2、子宫内膜异位症患者在位内膜的异常

2.1在位内膜基因的异常表达与激素的异常在位内膜细胞的增生与凋落受局部的基因调控与激素的调控，而在位内膜决定说认为内异症患者在位子宫内膜的基因表达与激素调控与正常子宫内膜存在差异。

2.1.1有研究表明内异症患者细胞增殖标记物如核仁蛋白、细胞核抗原在分泌期内膜腺细胞和间质细胞均高表达,代表DNA复制寿命的端粒长度显著增长,端粒活性增强。也就

表明内异症患者子宫内膜在分泌期时子宫内膜继续异常增生。罗雪珍等的研究结果显示[7],EMs患者在位内膜Ki67表达明显增强,TUNEL染色检测组织凋亡率显示阳性细胞明显减少,说明EMs在位内膜组织的增殖活性增强,凋亡减弱。石亚楠等的研究也观察到[8],在位内膜b-连环素的异常表达率增高,细胞膜表达减少或缺失,可能导致同型细胞间黏附功能下降,从而导致内膜细胞脱离原位,发生异位种植。研究显示[9],EMs在位内膜中BRAFmRNA相对表达量、BRAF蛋白阳性表达率及表达强度均明显高于正常内膜,说明EMs在位内膜中BRAF基因表达及活性均明显强于正常内膜。国外一项研究则认为[10],在位内膜与正常内膜中BRAF基因表达水平相似,但在位内膜中BRAF基因的活化率较高。两项研究均证实了在位内膜的异常使其MAPK信号通路持续激活,在位内膜细胞生长与分化调节失控,从而更易增殖、迁徙。研究证实[11],EMS患者在位内膜中抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(B-cell

lymphoma,Bcl-2)基因的表达明显高于非EMs者,而促凋亡基因Bax和钙蛋白酶(calpain)5的表达下降。表明EMs患者子宫内膜的凋亡减少。甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionineadenosyltransferaseII,alpha,MAT2A)是有丝分裂原活性细胞因子,研究表明[12],MAT2A在EMSs患者在位内膜组织中的表达显著高于对照组子宫内膜,使EMs患者在位内膜细胞分泌HGF和瘦素增加,促进子宫内膜细胞增生、侵袭和转移。还有研究证实[13],EMs患者在位内膜中HOXA10的表达水平降低与其DNA启动子超甲基化有关,即EMs患者在位内膜中HOXA10基因启动子存在超甲基化,使在位内膜中HOXA10表达降低,进而影响子宫内膜容受性,不利于胚胎着床。

2.1.2在位内膜的激素的改变子宫内膜异位症为雌激素依赖性疾病，内异症患者的在位内膜与正常子宫内膜存在差异性。芳香化酶P450是雌激素合成的限速酶,是细胞色素之一,也是细胞色素P450中唯一由基因编码的酶,其可以调节人体不同部位雌激素的合成,以维持正常的生理和内分泌功能[14]。BukulmezO等[15],研究发现EMs患者的在位内膜中存在芳香化酶mRNA的转录,而正常妇女子宫内膜则无。Vasilyev等[16]认为在位内膜芳香化酶的表达使雌激素产生增加,促进在位内膜细胞纤毛的形成、发育，使在位子宫内膜分泌细胞的微绒毛和纤毛细胞的纤毛异常增多、变长,从而增加了子宫在位内膜的异位侵袭能力。多项研究显示[17-19],EMs患者的在位内膜中COX-2的表达明显高于正常子宫内膜,故EMs患者的在位内膜中雌激素水平高于正常内膜。而有活性的雌二醇(E2)可加重EMs的病理进程和临床症状。Burney等发现，内异症早期分泌期子宫内膜转录指纹的变化与孕激素拮抗是一致的，且早期分泌期内异症患者的miＲNA表达谱不同于健康女性；研究还发现，内异症患者的miR-9和miR-34的表达是下调的，它们控制着孕酮在内异症患者中的作用。也就是说内异症患者在位内膜表现出孕激素抵抗。

2.2免疫与炎症

EMs患者的在位内膜中IL-8、TNF-a浓度均较非EMs的健康妇女增高。IL-8可增加MMP-2和MMP-9的活力,有利于细胞外基质的降解,促进异位病灶的转移和侵袭,加速EMs的发展[20]。LC3参与自噬体膜的形成，有LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ两种转换形式存在。自噬发生时，胞质内的LC3-Ⅰ经泛素化加工修饰与自噬体膜的磷脂酰乙醇胺结合形成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ始终定位于自噬体膜表面，被公认为自噬体的标记性分子蛋白，且与自噬体数目成正比[21]。并且李琳[22]等研究显示：LC3和VMP1在EMs患者在位内膜中的表达降低，可能与EMs患者在位内膜自噬下调有关,并且自噬体越低EMs越重。贾云波等[23]研究显示HIF－1α、CD34、CD54在腹膜型EMs组、卵巢子宫内膜异位囊肿组、子宫腺肌症组的表达均高于对照组，HIF－1α与CD34、CD54的表达呈正相关，且HIF－1α与CD34的表达呈正相关，提示HIF－α可以促进内异症组织血管生成;HIF－1α与CD54的表达呈正相关，并且认为HIF－1α可加强异位内膜细胞的黏附作用，从而有利于形成异位灶。在位内膜自身免疫调节的异常,与内异症的发生发展互为因果。由于免疫介导以及基因调控的异常EMs患者的在位内膜炎症因子也出现异常表现，EMs患者的在位内膜中IL-8、TNF-a浓度均较非EMs的健康妇女增高。EMs患者在位内膜IL-8的表达高于正常子宫内膜IL-8可增加MMP-2和MMP-9的活力,有利于细胞外基质的降解,促进异位病灶的转移和侵袭,加速EMS的发展。此外,高水平表达IL-8的在位内膜细胞逆流至腹腔中,有助于启动中性粒细胞和T细胞募集和活化,使大量的炎性细胞进入病灶,参与急、慢性炎症反应；TNF-a可诱导新生血管生成,促进炎细胞浸润及内膜的黏附,可促进EMs的发展[24]。

2.3在位内膜的其他改变a.血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)也称血管通透性因子,或促血管素,是重要的促血管生长因子,其诱导内皮细胞表达尿激酶型纤溶酶原激活因子及其受体和组织型纤溶酶原激活因子,增加血管通透性,从而促进内皮增殖及新生血管形成。Cho等研究显示[15],EMs患者在位内膜中VEGF蛋白和基因的表达及微血管密度均明显升高。VEGF在EMs在位内膜的表达显著升高。所以,EMs患者在位内膜有较强的血管形成能力。b.郭蕊萌等[24]的研究显示,EMs患者在位内膜中存在CDl46过表达,因此,EMs在位内膜中微血管生成增多,可能通过促血管生成参与EMs的发展。C.基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases,MMPs)是一类降解细胞外基质的Zn2+依赖的蛋白水解酶,几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分,在细胞侵润和转移中发挥重要作用；还可调节细胞的黏附,促进血管形成。陈琼华等的研究显示[25],MMP9在EMs患者在位内膜的表达量显著高于对照组,故EMs患者的在位内膜可表现出更强的蛋白水解能力,如逆流至腹腔,则易于穿透其周围的基底膜,降解局部的细胞外基质,侵袭腹膜及周围的结缔组织；同时在MMP9促细胞间黏附和促血管形成的共同作用下，得以在异位种植，生长并不断扩大。在位内膜以上因子的改变可以增加在位内膜的血管生成以及其侵袭力和粘附力，是内异症发生发展的重要因素。近年来又有学者提出EMs干细胞学说，既是对经典的子宫内膜种植学说的延伸，又是“在位子宫内膜决定论”的补充说明。

3、中医体质学说与子宫内膜异位症

子宫内膜异位这一病名在中医古籍中从未提及过，但根据症状表现将其归于痛经、不孕、癥瘕，月经过多等疾病范畴。“在位内膜决定论”认为EMs的发生由患者的在位内膜及其环境决定，并且与遗传性和免疫性息息相关，即表明患者本身的体质决定了EMs发生的倾向性，也解释了经血逆流见于90%的育龄妇女,几乎是生理现象,而罹患内异症的却10%-15%，这种观点与中医体质学说具有高度一致性。中医体质学说认为，形成不同体质的因素有先天、年龄、性别、精神、生活条件及饮食、地理环境、疾病、体育锻炼、社会因素等[26]。体质学说由王琦[27]教授提出,并将人的体质分为气虚质、阴虚质、阳虚质、湿热质、痰湿质、瘀血质、气郁质、平和质和特禀质。体质影响疾病的发生、发展、转化。每个人均有自己对应的体质，体质与先天有关也受后天环境的影响。纵观历代医家对本病的零散论述，均离不开“瘀血阻滞胞宫、冲任”的病机特点。“瘀血”是产生此病症状和体征的关键，亦是其病理实质。瘀血阻滞是子宫内膜异位症的基本病机[28]。

3.1瘀血体质在中医体质分类中,血瘀体质属于一种基本类型,是指体内有血液运行不畅的潜在倾向,或有瘀血内阻的病理基础,并表现出一系列外在征象的体质状态[29]。血瘀体质女性常表现为面色晦暗或色素沉着，身体易现青紫瘀斑，易患疼痛，口唇颜色黯淡或紫，舌质黯有瘀点、瘀斑,舌下静脉曲张，脉涩，或见眼眶黯黑，鼻部黯滞，发易脱落，肌肤干燥或甲错。此外,还多伴有痛经、闭经或经色紫黑、有凝血块、崩漏。而瘀血体质的形成与诸多因素有关，例如遗传。日本学者有地滋发展了汤本求真的遗传学说,从临床及实验方面证实了遗传因素是血瘀体质形成的基础。有地滋认为血瘀体质多见于女性,并运用现代医学手段从遗传角度证实了血瘀体质与人体免疫遗传因子HLA抗原有密切关系，在HLA抗原B5亚型高的女性,多为血瘀体质。

3.2在位内膜决定论与体质的相关性有研究表明研究以子宫内膜异位症患者中医体质类型中以阳虚质、血瘀质占比最多，分别为17.5%、38.3%；阳虚质、血瘀质与子宫内膜异位症的发生呈正相关。提示，子宫内膜异位症患者多存在体质偏颇，其发生与血瘀质、阳虚质存在十分密切的关系，是该病发生的危险体质[30]。姚玲[31]等通过临床研究证实了子宫内膜异位症患者的体质以血瘀体质为主。日本学者汤本求真等也认为,血瘀体质的女性多有月经停滞,产后恶露不尽等妇科疾病。血瘀体质女性更易患血瘀病,因此，女性血瘀体质是形成血瘀病的主要因素之一。针对瘀血体质从组织病理学和免疫组化方面进行的微观研究[32]表明，瘀血体质者内在实质主要与微循环障碍及血液流变学改变两大因素有关。微循环障碍具体表现为：①微血管畸形、微血流缓慢和瘀滞；②白细胞聚集和(或)红细胞变形能力降低；③微血管周围的渗出和出血；④微血管缩窄和闭塞。血液流变学方面显示血液的浓、黏、凝、聚性增加，其中主要是全血比黏度、全血还原比黏度和血浆比黏度增高，无论哪一项增高，都可使血液流动性下降，导致血流不畅，以致发生瘀阻现象。这与现代医学对EMS患者内膜血管及内膜环境特异性的研究具有一致性，从而也肯定了中医学以瘀血立论的正确性[33]。致病因子或疾病的易感性。

结合现代医学和中医体质学说理论，可以认为内异症患者在环境等因素的诱导下自身具有发生异位内膜的倾向性。故学者们开始对内异症患者体质进行了一定的研究，从内异症的病因病机上分析，内异症患者由于异位内膜随着月经周期规律出血，即离经之血积蓄于体内，体内有血液运行不畅的潜在倾向，形成瘀血内阻病理基础，导致脏腑、组织的血液循行障碍，表现出以血瘀为主要特征的体质类型，即属于体质学说中的瘀血体质许焕英[33]。虽然血瘀质已得到学者们的公认，但除了血瘀质，国内学者们研究发现内异症患者还存在其他类型体质。如曹乃达[34]等对兴隆县社区居民内异症患者进行体质调查发现阳虚质居于内异症患者第二位，占31.62%。程兰[35]等研究认为本病示阳虚质与本病的发病呈正相关。周英[36]除了与血瘀质具有相关性，还与湿热质有相关性，与地域条件及饮食习惯有关，特别是岭南地区，认为湿热质者素有湿热内蕴，或经期、产后感受湿热之邪，稽留于冲任，蕴结于胞宫，湿热与经血相搏结，阻滞于经脉则形成湿热瘀结；因湿致瘀、因瘀致湿，湿瘀互为因果，内异症患者多表现为血瘀质和湿热质，这两种体质易发生子宫内膜异位症。

4、讨论

综上所述，EMs的病因以及发病机制复杂、呈反复发作、治疗效果不尽人意，一直以来都是妇科临床和科学研究的热点。郎景和教授提出“在位内膜决定论”对传统经血逆流学说做了进一步的修正以及补充，认为EMs患者的在位内膜在很多方面与正常妇女不同，大体外观上似无差别，实际在超微结构、免疫特性和分子水平的功能活性方面都存在源自基因水平的差异。这些差异使其成为子宫内膜异位症的易感人群，这与中医体质学认为的不同体质的人对于不同疾病有不同的发病率的理论相近。通过结合子宫内膜中西医的病因病机来认识子宫内膜异位症，为预防以及治疗本病提供更全面的思路。

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