浅谈制药企业工艺设备验证

陈立坚汪健群

梧州黄埔化工药业有限公司543000

【摘要】药品的安全性一直都受到人们的重点关注。近年来，由于药品生产过程中的控制不力，发生了不少药品安全的案例。本文主要通过对制药企业的工艺设备验证前的准备、验证过程以及验证结果评价和验证报告进行总结和探讨。

【关键词】制药企业；工艺设备；验证

各类医用制剂生产工艺验证包括了原料验证和制剂验证两部分，首先是原料验证，原料在制剂中担当了有效成分，因此其质量的优劣与制剂的质量有着直接的关系。制药企业药品生产中无菌原料药的生产难度最大的工艺设备验证，这主要是因为大多数原料药都不能进行最终灭菌，因此在进行过滤、干燥、粉碎等工艺过程中要避免原料药受到微生物的污染。对原料药的无菌性影响的因素有很多，设备的布局、生产环境、人员操作、卫生状况等都会对产品的质量产生影响。其次是制剂验证，制剂的工艺规程不仅能够按照剂型编制有关工艺操作的工艺规程，也可以按照产品进行编制。凡是正式进入生产的产品都需要制定生产工艺规程，同时还要重视产品质量验证。近年来，随着各种药品安全案例的发生，我国药品监督系统对制药企业的药品生产要求越来越严格，同时对于生产设备和生产工艺的要求也有了进一步的提高。工艺设备的验证工作是确保制药企业生产工艺系统无菌性的有效保障。

1.制药企业工艺设备验证前的准备

（1）首先，要进行生产设施的设计和确认。生产设施的设计和确认主要包括生产设施的消毒和清洁，产品敞口之处空气的温度、湿度和质量，以及操作人员穿的无菌衣的舒适度、防止交叉感染等满足污染最小的设计参数，清洁有无死角等，这些虽然都是设计上的小细节，但是也是最容易发生物料污染的操作点[1]。

（2）其次，生产工艺设备的确认。在进行验证之前，要求所有的设备、控制系统、生产工艺以及无菌环境等都要通过验证合格。在生产的过程中，为了尽可能的降低污染的发生率，要避免将产品暴露，必要的情况下可为暴露的产品提供层流空气的隔离器或者百级层流罩。另外，在已经灭过菌的物品从灭菌器到生产线的传递和操作的过程中也要尽量的避免人员与设备或者物料直接接触。

（3）最后，要对参与工艺流程的设备进行清洗和灭菌。将设备表面与模拟介质接触的表面清洗、灭菌要在无菌工艺验证之前进行，同时还要防止再污染。尤其是对于有抗菌性或者是杀菌性的，清洁中要确认对微生物没有抑制性，但是如果清洁或者灭菌不彻底，就会使模拟介质染菌导致验证失败[2]。另外对生物指示剂的类型、来源以及菌种浓度等也要进行确认。

2.成立工艺设备验证小组，为制药企业的工艺设备验证提供保障我们在进行验证的过程中成立无菌工艺验证执行小组的主要目的是为了保证无菌工艺验证的顺利执行。无菌工艺验证执行团队分组如下表所示。

注：每一个小组的检查情况均需要以书面形式确认，记录留档；任何人发现有异常情况均要及时上报；组长在验证期间安排值班工作。

表1无菌工艺验证执行团队分组

3.制药企业工艺设备的验证过程

（1）确定工艺、设备标准操作规程，对操作人员进行培训，并有培训记录。在生产过程中的，操作人员要严格按照标准操作规程（SOP）的指导进行各项操作，这是生产操作成功的关键。SOP应该是由技术人员编写，通过部门主管和质量管理主管的审阅和批准的[3]。所有的操作人员在验证之前都要进行与验证有关的各项操作的培训，以保证验证的顺利实施。

（2）将仪表按照国家标准进行校正。仪表的校正应该由经过培训的专业技术人员依照符合国家和公司标准的SOP进行调整。仪表的校正频率要符合国家标准，并且还要比这个标准更加严格,一定要在有效期内使用。

（3）工艺条件验证。对无菌原料的生产工艺具有设备复杂、种类多以及管路长等特点，不同的生产工艺其特点也不尽相同，因此模拟介质的选择要根据自己的特点而定。有些生产过程中还有结晶过程，由于这个过程中有相变的产生，因此，一般情况下，我们要选择两种模拟介质，使其在结晶过程中能够生成另一种模拟介质[4]。另外，干燥的过程中温度太高很容易杀死微生物，在模拟的过程中应该始终保持室温即可。总的来说，验证过程就是尽量使工艺参数和实际情况一致，但是特殊情况也需要特殊对待。而制剂认证要分固体制剂、半固体制剂和液体制剂，其中固体制剂和半固体制剂的生产设备，比如压片机、胶囊填充器等的死角比较多，生产的产品也容易粘连在设备的表面，因此大多采用人工清洁的方式，某些体积庞大的，并且表面比较光滑，没有清洁死角的设备，应该采用自动清洁的方式。对于液体制剂来说，要对上一批产品中在设备中的残留物的浓度和生物学活性进行有效的控制。

（4）操作时限的控制。特别是原料药的生产过程中，每一项操作都应该限制一个操作时限，以避免过长的操作时限引起微生物污染或者产品降解。验证时要保证灭菌物品在规定的保存时间内，使验证结果具有说服力。制剂的验证要求岗位操作的规范性，所有的岗位操作法都要经过正式的批准才能用于生产岗位的指示，并且其修改年限一般不能超过两年，一旦遇到有变动的情况，应该及时的加以修订，大的变动要进行风险评估。

（5）样品培养。在验证的过程中要设置阳性对照和阴性对照，随机的取出具有代表性的装有模拟介质或者培养基的包装容器分别作为两种对照。将分装的产品密封，在℃和℃的环境中分别培养一周，总培养两周[5]。每天对微生物生长情况进行检查和记录。若发现有污染发生，应检查密封情况并做微生物鉴别。最后验证完成之后，要将以上内容起草一份验证报告，对其验证的目的，验证参与的部门和人员，以及工艺参数、模拟介质、培养条件以及最终结果等进行简要总结，并上报企业质量负责人。

4.总结语

现阶段我国还没有建立完善的无菌生产工艺验证标准。随着我国制药企业与国际上的交流合作越来越多，我国要想提高自身在国际市场上的竞争力，就要加强对国外的先进技术、标准和经验的了解和吸收，以促进我国制药企业的发展和进步。

参考文献

[1].李铁春.分析固体制剂生产中的工艺设备及其清洁验证[J].科技创新与应用.2012(05):45-46

[2].王桂姬,张德宝,于宗信.药品生产洁净室(区)环境相对湿度监测的探讨[J].齐鲁药事.2011(07):23-25

[3].张苏,田晓娟,李慧芬,佟利家.药品制备工艺研究及验证的一般要求与常见问题[J].首都医药.2009(08):61-62

[4].李克臣,边玉卓.无菌原料药生产所用的“三合一”设备特点与功能[J].机电信息.2010(20):69-70

[5].周锐;于绍东.浅谈制药企业工艺设备清洁验证[J].黑龙江科技信息.2013(01):34-34