循证医学背景下伽玛刀治疗三叉神经痛照射剂量研究

史绩黎 张 宇 王明库 王彦鹏 于树波 王紫军 1 聂云天 *

[摘要]目的: 利用 Meta 分析的方法初步确定伽玛刀治疗三叉神经痛的照射剂量范围，然后研究伽玛刀治疗原发性三叉神经痛的最佳照射剂量。方法: 基于循证医学的原则，采用计算机检索 2007年 1 月至 2017 年 1月Medline、EMBase、Cochran 图书馆、 CNKI、万方、维普等数据库。检索内容为：“伽玛刀治疗三叉神经痛的照射剂量”应用 Rev.Man5.3 软件对符合纳入标准的文献进行 Meta 分析。得到伽玛刀治疗三叉神经痛的中心照射剂量范围是70 - 90 Gy。选择2007年1月～2017年1月期间经保守治疗无效的原发性三叉神经痛患者进行伽玛刀治疗的120名患者。运用双盲法将患者随机等量分配分成4个剂量组，分别是低剂量组（70Gy~75Gy）、中低剂量组（75~80Gy）中剂量组（80~85Gy）、高剂量组（85Gy~90Gy）。治疗后定期随访，进行疗效分析。结果：经过循证医学的mate分析得到有力临床证据分析设定本次研究的伽玛刀治疗三叉神经痛中心照射剂量的参考范围是70 - 90 Gy，此研究参考范围具有安全可靠、可操作性高、反应效果好等特点。采用上述治疗剂量范围术后随访各组有效率分别是：90%、93.3%、93.3%、96.7%，组间进行比较，发现有效率无明显差别（p＞0.05），符合mate分析的参考剂量范围，总有效率95%，总体取得了较好的疗效。但分组间进行显效时间对照分析后得出的结论却大不相同，高剂量组与其他治疗组相比较，在显效时间上有明显差异（p＜0.05 高剂量组显效最快）。而对四个剂量组并发症发生率差异分析中发现四组无显著差异(P＞ 0.05)，无论哪个剂量组治疗后都会出现并发症，而且出现并发症的几率有临床表现四者接近。结论：四组在显效时间方面高剂量组有着明显优势，在有效率与并发症发病率方面四者差异不大，所以我们有理由认为高剂量组85-90Gy是伽玛刀治疗三叉神经痛的最佳照射剂量，可以大大使患者摆脱三叉神经痛的折磨。

关键词：三叉神经痛；循证医学；文献检索；Meta 分析；伽玛刀；照射剂量

Radiation dose of gamma knife in the treatment of trigeminal neuralgia under the background of evidence-based medicine

Jili Shi Yu Zhang Mingku Wang Shubo YU Zijun Wang Yuntian Nie(Correspondence author)

(Department of Neurosurgery; General Hospital of Heilongjiang reclamation and Reclamation Bureau; Harbin, Heilongjiang 150088)

[abstract] Objective: To determine the dose range of gamma knife in the treatment of trigeminal neuralgia by means of meta-analysis, and then to study the optimal dose of gamma knife in the treatment of primary trigeminal neuralgia. METHODS: Based on the principle of evidence-based medicine, the databases of Medline, EMBase, Cochran Library, CNKI, Wanfang and Weipu were retrieved by computer from January 2007 to January 2017. The content of the search was: "The radiation dose of gamma knife in the treatment of trigeminal neuralgia" and the documents that met the inclusion criteria were meta-analyzed with Rev.Man5.3 software. The central dose range of gamma knife for trigeminal neuralgia is 70 - 90 Gy. 120 patients with primary trigeminal neuralgia who were ineffective in conservative treatment from January 2007 to January 2017 were selected for gamma knife therapy. The patients were randomly pided into four dose groups by double blind method: low dose group (70Gy ~ 75Gy), medium dose group (75 ~ 80Gy), medium dose group (80 ~ 85Gy), and high dose group (85Gy ~ 90Gy). After treatment, the patients were followed up regularly and the curative effect was analyzed. RESULTS: Strong clinical evidence analysis based on mate analysis of evidence-based medicine established that the reference range of central dose of gamma knife for trigeminal neuralgia in this study was 70 - 90 Gy. The reference range of this study was safe, reliable, operable and effective. The effective rates of each group were 90%, 93.3%, 93.3% and 96.7% after follow-up with the above treatment dosage range. There was no significant difference between the two groups (p > 0.05). The total effective rate was 95%, which accorded with the reference dosage range of maternal analysis. However, the results of the control analysis of the effective time between groups are quite different. Compared with other treatment groups, the high dose group has significant difference in the effective time (p < 0.05, the high dose group has the fastest effect). There was no significant difference in the incidence of complications among the four dose groups (P > 0.05). No matter which dose group, complications would occur after treatment, and the incidence of complications was similar to that of clinical manifestations. CONCLUSION: The four groups have obvious advantages in the effective time, and there is little difference in the efficiency and the incidence of complications between the four groups. Therefore, we have reason to think that 85-90Gy in the high-dose group is the best radiation dose for gamma knife treatment of trigeminal neuralgia, which can greatly free patients from the suffering of trigeminal neuralgia.

Key words: trigeminal neuralgia; evidence-based medicine; literature retrieval; meta-analysis; gamma knife; radiation dose

治疗三叉神经痛采用伽玛射线，在MRI的引导下通过聚焦的方法靶向照射三叉神经根，使之变性坏死，起到治疗的目的。立体定位放射治疗特别适合于凝血功能异常的患者，具有定位准确、安全有效、副作用小的特点^[1]。此方法可反复治疗，但是最优照射剂量至今未有明确定论，照射剂量高低与疗效关系密切，但需明确指出，大治疗剂量有利于疼痛缓解率，但治疗剂量过大会明显加重神经功能损伤，增加并发症的发生可见少许神经纤维脱髓鞘，轴突变性、断裂或消失。剂量过小又出现疼痛缓解率下降和复发率升高等的情况^[2]。我们基于循征医学研究背景下，在参考范围内测试出伽玛刀治疗三叉神经痛最佳中心剂量，为今后的伽玛刀治疗三叉神经痛照射剂量提供有力的参考依据。

1伽玛刀治疗三叉神经痛的循征医学研究

1.1选择检索数据库

中文数据库: CNKI;万方 ; 维普中文科技期刊；时间范围：2007-2017。

英文数据库: Ovid、MEDLINE、CDSR、EMBase及Cochrane图书馆（时间2007-2017）。

1.2设置检索词：

中文：三叉神经痛；γ-刀放射治疗；剂量。英文：trigeminal neuralgia; Gamma Knife Radiotherapy;dosage

1.3原始文献的筛选方法

1.3.1初筛，逐篇阅读文献题目和摘要，剔出明显不符合纳入标准的文献。

1.3.2进一步查找初筛拟纳入文献的原文。

1.3.3逐篇详细阅读原文，根据纳入标准确定可供研究的文献。

1.4资料的提取

一般资料：文献编号、文献题目、作者、文献出处等。国籍、 种族、 平均年龄、 年龄范围， 性别及性别比例、参与者的数量和临床特征、照射剂量、 MRI 特征（机械和序列）等。

1.5文献检索结果

通过设定的检索策略得到对数据库中文献数量 n=396，手动检索纳入文献数量 n=12，剔除重复文献73篇，通过阅读标题和摘要后排除文献292篇，初筛后得到的文献数量31篇，阅读全文后排除文献23篇，最终纳入 Meta 分析的文献数量n=9。

1.6数据的分析

将收集的上述资料与数据建立 Excel 表格，并进行描述性分析。采用 Cochrane 系统评价软件 Rev Man5.3 对所提取的相关资料进行 Meta 分析。对计数资料采用Mantel-Haenszel法来计算比值比(OR)，OR作为分析的统计量，各效应量均用 95％置信区间表示，P＜0.05 为有统计学差异。

1.7 Meta 分析结果

本研究纳入的 9个研究（1212 个典型病例，异质性检验结果χ²=12.83 P= 0.12)报道了伽玛刀治疗三叉神经痛在70-90 Gy中心照射剂量范围下，471/531（88.7%）有效率和 244/681（35.8%）无效率，两者之间具有齐性，选用随机效应模式Meta分析合并后的结果显示是否有效率 OR 值为 16.6（CI 95％=11.8-23.3），两者差异有统计学意义(P<0.01)。

1.8Meta 分析结论

基于循证医学的有力临床证据分析设定本次研究的伽玛刀治疗三叉神经痛中心照射剂量的参考范围是70 - 90 Gy，此研究参考范围具有安全可靠、可操作性高、反应效果好等特点。

2资料与方法

2.1一般资料

选择2007年1月～2017年1月期间经卡马西平治疗有效但是需要长期服药的原发性三叉神经痛患者在我院进行伽玛刀治疗的120名患者。年龄35～ 85岁，平均53.6±7.8岁。临床症状均表现为单侧三叉神经支配区的发作性剧痛，有固定的扳机点，在说话、洗脸、刷牙、饮食时多可诱发疼痛。病程1～ 40年，平均8.5±3.2年，其中左侧疼痛73例，右侧疼痛47例，疼痛范围分布情况为单纯Ⅰ支痛11例，Ⅱ支痛32例，Ⅲ支痛17例，Ⅰ、Ⅱ支痛8例，Ⅱ、Ⅲ支痛23例，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ支痛29例，全部患者神经系统检查未见异常。

2.2分组与随访

在此研究实施之前我院伦理委会员认真审核此研究课题的伦理问题给予批准并已经征得经患者知情同意签署知情同意书。运用单盲法将患者随机等量分配分成4个剂量组，每组30人。分别是低剂量组（70Gy~75Gy）、中低剂量组（75~80Gy）中剂量组（80~85Gy）、高剂量组（85Gy~90Gy）。随访时间为术后1-36个月，随访内容包括术后疗效判定，疗效评定标准^[3]:治愈(CR):疼痛完全消失，不需服药（计为3分）;疗效显著(PR):疼痛缓解> 90%，无须或偶尔服药（计为2分）;显效:疼痛减轻或服药量减少> 50%（计为1分）;无效(NR):疼痛无好转或者复发（计为0分）。出现并发症的感觉包括：面部麻木蚁走感，眼睛干痒流泪，嘴角抽搐麻木，舌头麻木味觉障碍，咀嚼肌咬合无力

^[4]。

2.3治疗方法

在局麻下安装立体定位框架，使框架基环平行于听眦线，以更好显示三叉神经走行，然后应用美国GE3.0 TMRI T1像薄层扫描定位，清晰显示三叉神经走行。采用FreeGS-A型旋转式头部伽玛刀系统(深圳尊瑞科技有限公司)进行规划及治疗。取患侧三叉神经根入桥脑处(root entry zone， REZ)为照射靶点，使用5mm准直器，沿三叉神经走行设2个等中心点，靶点中心剂量70-90Gy，以90%等剂量曲线覆盖靶点，脑干边缘受照剂量控制在12-15 Gy。其中70 Gy24例，75Gy24例，80Gy24例，85 Gy24例，90 Gy24例。笔者采用电话随访方式，将随访结果实时记录，随访期1～36月，低剂量组平均随访时间20.3±0.8个月、疼痛缓解时间平均3.6±0.5个月；中低剂量组平均随访时间18.6±0.8个月、疼痛缓解时间平均3.2±0.2个月；中剂量组平均随访时间18.5±0.5个月、疼痛缓解时间平均2.8±0.3个月、高剂量组平均随访时间18.6个月、疼痛缓解时间平均2.3±0.2个月。低剂量组出现并发症7例，发生平均时间10.2±0.4个月，中低剂量组出现并发症8例，发生平均时间10.9±0.3个月。中剂量组出现并发症6例，发生平均时间11.3±0.6个月，高剂量组出现并发症7例，发生平均时间10.6±0.3个月。治疗总有效率（[112/120]×100%）95%，并发症总体发生率（[28/120]×100%）23.3%，复发率1.7%。并发症发生的平均时间为10.2±0.5个月根据以上随访结果，对四个剂量组随访资料进行统计学处理，分析三叉神经受照剂量与疗效的关系(表1-3)。

表1：分析四组疼痛缓解时间（月）

组别	治疗人数(n)	M（Q）	Z	P
低剂量组	30	2.0（2.0）	0.425	1.000
中低剂量组	30	2.5（2.5）	0.438	1.250
中剂量组	30	3.0（3.0）	0.452	0.500
高剂量组	30	5.0（5.0）	0.532	0.048

M:中位数;Q:四分位数间距，组间比较P＜0.05，说明高剂量组与其他治疗组相比较，在显效时间上有明显差异（高剂量组显效最快）

表2：四个剂量组的有效率（有效=治愈+有效）

组别	治疗人数(n)	有效人数（治愈+有效）	有效率(%)	x2	P
低剂量组	30	27	90.0
中低剂量组	30	28	93.3
中剂量组	30	28	93.3
高剂量组	30	29	96.7	0.000	1.250

结果:P> 0.01组间比较有效率无差异

表3：各个剂量组并发症发生率的比较

并发症表现	面部麻木 蚁走感	眼睛干 痒流泪	嘴角抽搐麻木	舌头麻木味觉障碍	咀嚼肌 咬合无力	并发症人数	发生率 （%）	x2	P
组别（n=30）
低剂量组	1	2	2	1	1	7	23.3	0.008	1.000
中低剂量组	0	4	1	2	1	8	26.7	0.010	1.000
中剂量组	1	2	2	1	0	6	20.0	0.005	1.000
高剂量组	2	3	1	0	1	7	23.3	0.004	1.000
合计	4	11	6	4	3	”28	23.3

结果:各个剂量组组间比较并发症发生率无差异

3讨论：三叉神经痛是一种常见的面部疼痛性疾病， 目前对其发病机理研究尚不明确。大多数学者普遍认为导致三叉神经痛原因包括血管因素、感染性因素、压迫性因素、三叉神经自身病变和创伤性因素等^[5]。首选药物治疗，包括全身用药和局部用药，外科治疗方法主要包括无创的微血管减压术及有创的射频热凝术、球囊压迫术和甘油毁损术^[6]。近些年来利用立体定向放射治疗三叉神经痛取得了良好的治疗效果，立体定向放射治疗是利用γ-刀对特定部位进行聚集照射治疗，具有损伤小复发率低等优点，国内外有关伽玛刀治疗三叉神经痛的研究也不断增多，但仍有很多问题未能阐明，如伽玛刀治疗三叉神经痛的确切机制、影响疗效的相关因素、靶点数目、最佳照射剂量、并发症的预防等问题^[7]。经过对目前国内外文献报道分析看伽玛刀治疗三叉神经痛中心照射剂量的参考剂量在70-90 Gy之间，经过mate分析参考剂量在70-90 Gy是应用最广泛的也是最安全有效的^[8]，mate分析采纳文章中的9个研究共计1212个典型病例得到平均有效率范围是77%-95%，说明参考剂量在70-90 Gy范围内有效率跨度较大。在70-90 Gy之间寻找最佳剂量是本文研究的重点，据相关研究文献表明加大剂量照射有利于提高疼痛缓解率^[9]，但剂量过大会损害神经功能，增加并发症发生率;剂量过小则疼痛缓解率下降，影响疗效^[10]。如何在大小剂量与疗效、并发症之间权衡与选择，寻找最优化方案是值得在本次研究进行探讨的，本研究用双盲法将患者随机等量分配分成4个剂量组，每组30人。分别是低剂量组（70Gy~75Gy）、中低剂量组（75~80Gy）中剂量组（80~85Gy）、高剂量组（85Gy~90Gy）。经过术后随访各组有效率分别是：90%、93.3%、93.3%、96.7%，组间进行比较，发现有效率无明显差别（p＞0.05），这个结果与多数国内外文献报道结果一致^[11]（符合mate分析的参考剂量范围）总有效率95%和大量文献资料报道的有效率93%相互印证吻合^[18]，总体取得了较好的疗效。但分组间进行显效时间对照分析后得出的结论却大不相同，高剂量组与其他治疗组相比较，在显效时间上有明显差异（p＜0.05 高剂量组显效最快）。而对四个剂量组并发症发生率差异分析中发现四组无显著差异(P＞ 0.05)，无论哪个剂量组治疗后都会出现并发症，而且出现并发症的几率有临床表现四者接近。分析以上统计结果四组在显效时间方面高剂量组有着明显优势，在有效率与并发症发病率方面四者差异不大，所以我们有理由认为高剂量组85-90Gy是伽玛刀治疗三叉神经痛的最佳照射剂量，可以大大使患者摆脱三叉神经痛的折磨。

关于并发症的问题本组总的并发症发生率为23.3%，这与其他相关文献报道相一致^[12]，全组并发症发生最短时间为治疗后3个月，最长时间为治疗后24个月，平均发生时间10.6个月。全组34例出现咀嚼肌无力，影响进食的1例；4例舌根麻木味觉减退，11例出现眼干症状，这是治疗后最常见的并发症这一研究结果与大多数文献报道一致^[13]；不同程度面部麻木或蚁走感4例。并发症的产生原因可能与伽玛刀的照射有关^[14]，虽然相关文献表面照射剂量高低与疗效关系密切，但需明确指出，伽玛刀治疗三叉神经痛属于神经损毁治疗，在减轻疼痛的同时，必须考虑到神经功能的保存^[15]。采用动物模型进行不同剂量三叉神经放射损伤研究，结果显示 70 Gy照射三叉神经后便可见少许神经纤维脱髓鞘，轴突变性、断裂或消失，90Gy 照射后神经组织结构损伤程度加重，甚至可见部分神经坏死^[16]。目前，治疗三叉神经痛时单次照射， GKS中心剂量 70-90 Gy，平均剂量80Gy，再次 GKS 中心剂量为 75 - 85 Gy，平均剂量也是80 Gy^[17]。 GKS靶点置于三叉神经根脑桥进入区，以90% 等剂量线包绕三叉神经根部，限定脑干表面剂量小于16 Gy^[18]。文献数据总结显示^[19]首次GKS照射剂量多选择70-90Gy，治疗效果良好。但如何保证效果、减少并发症方面上看，通过本次的研究我们还是推荐使用高剂量（85Gy~90Gy）照射，在有效率和并发症发生率不变情况下可以迅速显效。

在照射靶点的选择上，有学者认为^[20]双靶点照射治疗三叉神经痛有时可增加治疗有效率，但有学者认为^[15]没有足够证据证明双靶点的显著优势，反而三叉神经损伤概率可能会增加，所以并不建议使用双靶点。γ- 刀治疗的主要缺点是疼痛控制延迟，而且复发率较高，常会发生面部麻木、感觉减退、三又神经运动障碍，甚至导致神经萎缩或移位^[21]。在如何避免上述并发症方面上我们应当根据现有的循证医学资料和临床经验进行处理。

综上所述，TN是一个非常复杂的病理过程，致病机理尚不明确至今未有统一定论，TN 的正确诊断是治疗的关键，临床上可以依据不同的病因不同情况的患者采取对应恰当的治疗方案，以最大限度的提高治愈率，善患者的生活质量，在采用新兴技术手段立体定向放射治疗方案时，利用伽玛刀放射治疗TN要不断的探索归纳总结，伽玛刀的放射治疗剂量是在疗效与并发症之间进行选择这还需要我们广大同仁去研究探讨。

参考文献

张恺，杨治权.三叉神经痛诊断标准探讨及病因、治疗研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2018，45(4),434-436.

翟志超，刘金锋.三叉神经痛的治疗进展[J].中国疼痛医学杂志,2015,21(9):641-643.

路平，孟庆恒，高伟，等.三叉神经痛的外科治疗进展[J].医学理论与实践，2017,30(11):1587-1588.

李强，李玉，邓兴力.原发性三叉神经痛的临床治疗进展[J].临床神经外科杂志,2014,11(5):393-394.

郑利敏.伽玛刀立体定向放射外科治疗老年顽固性三叉神经痛临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(20):110-111.

程轶峰，刘晓民，李彦和，等.原发性三叉神经痛的再次伽玛刀治疗[J].中国疼痛医学杂志,2014，20(2):81-85.

孙周双，薛晓英，袁树斌，等.头部伽玛刀治疗原发性三叉神经痛疗效分析[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2014,27(3):171-173.

孙晶晶，李建卫，郑晓辉，等.三叉神经痛的临床治疗进展[J].现代生物医学进展，2014，14(26):5189-5193.

孙周双，薛晓英，薛斌跃，等.CT定位扫描在伽玛刀治疗三叉神经痛中的应用[J].西南国防医药,2014，24(7):760-763.

[10]贺芸芸，关丽明.MR成像在三叉神经痛中的研究进展[J].中国临床医学影像杂志2015,6(12):890-893.

[11]方俊杰，赵洪洋，杨卫忠．伽玛刀双靶点治疗原发性三叉神经痛的临床研究[J].中国神经精神疾病杂志，2016,35(6):339-341.

[12]戴毅，吴建新，倪晓影，等.射波刀在原发性三叉神经痛治疗中的初步应用探讨[J].中华全科医学,2016，14（4）：578-594.

[13]赵洪洋，童萼塘，赵沃华．原发性三叉神经痛的伽玛刀双靶点治疗[J].中华神经外科杂志,2015，21(4):216-219．

[14]滕薇，常全胜.三叉神经痛97例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（19）：115-116.

[15]包旭芳，常大川，郑良成，等.伽马刀放射治疗对原发性三叉神经痛患者近期生存质量的影响[J].华南国防医学杂志，2016，26(4):342-344.

[16]方俊杰，赵洪洋，杨卫忠．伽玛刀双靶点治疗原发性三叉神经痛的临床研究[J].中国神经精神疾病杂志，2016，35(6):339-341.

[17]赵洪洋，童萼塘，赵沃华．原发性三叉神经痛的伽玛刀双靶点治疗[J]．中华神经外科杂志,2015，21( 4) :216-219．

[18]罗卫东，陈国华，李敏.原发性三叉神经痛的治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2018,18（68）:132-134.

[19]包旭芳，常大川，郑良成，等.伽马刀放射治疗对原发性三叉神经痛患者近期生存质量的影响[J].华南国防医学杂志,2016,26(4):342-344.

[20]Matsuda S,Serizawa T，Nagano O. Comparison of the results of two targetingmethods in GammaKnife surgery for trigeminal neuralgia[J].J Neurosurg， 2016， 109: 185-189.

基金项目：黑龙江省卫生计生委科研课题（项目编号：2016-457）

作者简介：史绩黎（1964-），男，汉族，黑龙江哈尔滨人，主任医师/神经外科主任，本科，研究方向：颅内肿瘤的诊断与治疗。

通讯作者：聂云天（1993-）男，汉族，黑龙江绥化人，住院医师，本科，研究方向：神经疾病的显微外科治疗；Email：[e-mail]