非编码 RNA与心肌纤维化的进展

郭筱楠

[摘要] 心肌纤维化是一种病理过程，它存在于许多心脏疾病中，包括心力衰竭、心律失常等，对心功能、心肌细胞结构重构、电信号传导等方面有影响。心肌纤维化主要是因为心脏处于应激状态时，会激发心脏成纤维细胞，从而产生多余的细胞外基质，从而形成纤维组织。目前关于心肌纤维化的病理机制仍不清楚，主要研究方向在探索非编码RNA与心肌纤维化的关系。

心肌纤维化（myocardial fibrosis），又称为心肌钙化，是由中度或重度的冠状动脉粥样硬化性狭窄引起心肌纤维持续性和（或）反复加重的心肌缺血缺氧所产生的结果，导致逐渐发展为心力衰竭的IHD，即慢性缺血性心脏病（chronic ischemic heart disease）。心肌纤维化主要是因心肌细胞处于应激状态时会产生多余的细胞外基质从而产生过多纤维组织，主要涉及的细胞种类有内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞，产生的过多纤维组织会造成心肌结构重构，重构主要非为两种情况，一种是为左心室进行性扩张并伴有射血分数降低和收缩性心力衰竭，另一种是不伴有射血分数和心室容量改变但左心室重量会增加，室壁也会增厚。

1 lncRNA对心肌纤维化的影响

有研究表明，对心肌纤维化患者的左心室进行RNA测序，发现有500-700种lncRNA不是恒定不变的，而且其中的50-70种变化的lncRNA在装有左心室辅助装置（LVAD）的患者中被发现。这些发现提示lncRNA与心肌纤维化有关。进一步研究表明，不同病因引起的心肌纤维化患者的lncRNA表达图谱不同，因此，lncRNA表达图谱可用于区分心肌纤维化的发病原因，进行病因确诊，便于临床上采取下一步措施进行治疗。该研究中，研究者使用心肌梗死动物作为试验模型，检测其中miRNA时，却发现了一系列与心肌梗死后引发心肌纤维化有关的长链非编码RNA。

2 miRNA对心肌纤维化的影响

心肌纤维化主要与以下6种因子有关：肾素-血管紧张素-醛固酮系统、基质金属蛋白酶、转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、炎症因子、结缔组织生长因子（con-nective tissue growth factor，CTGF）、缝隙连接蛋白^[7]。其中起重要作用的是TGF-β1。miRNA主要是结合其他多种mRNA的3’端非编码区(3’-UTR)起作用，影响与心肌纤维化有关的因子浓度水平，调控多种蛋白质的转录水平。心肌纤维化可因心肌炎、衰老、缺血再灌注等发生，因此下文将根据病因而阐述miRNA对心肌纤维化的影响。

2.1 心肌炎引起的心肌纤维化

心肌炎是指心肌的局限性或弥漫性的炎性病变为主要表现的疾病，主要可分为暴发性心肌炎、急性心肌炎、慢性活动性心肌炎和慢性迁延性心肌炎。心肌炎常由普通病毒感染或病毒感染后的免疫反应导致，病毒进入心肌细胞通过特定受体，柯萨奇病毒B及腺病毒通过柯萨奇和腺病毒受体(CAR)进入心肌细胞，通过复制导致心肌坏死，细胞内抗原暴露及宿主免疫系统激活。心肌持续性炎症引起心肌重构，引发心肌纤维化。目前尚没有良好的方法治疗病毒性心肌炎。研究发现，在病毒性心肌炎小鼠模型中，miR-155、miR-21、miR-146b的表达量显著增加，该结果后来在病毒性心肌炎患者中也有发现。然后研究者发现抑制miR-155表达可以减少心脏中单核巨噬细胞的浸润，减轻急性心肌炎所致的心肌损伤，进而减缓心脏纤维化的进展，其相关机制是miR-155基因-核转录基因PU.1可以结合富含嘌呤的核苷酸序列，从而调控炎症因子的表达量，实现对心肌纤维化进程的调控。其次，对miR-21和miR-29进行抑制，成纤维细胞中的纤维化基因也会被抑制表达，但具体途径及机制尚不清楚，该抑制方式属于间接抑制。

2.2 衰老引起的心肌纤维化

随着年龄的增大，发生心肌纤维化的概率不断上升。心脏的衰老会导致心肌纤维化的不断增加。有研究表明，某些miRNA的表达量与年龄密切相关。目前有研究发现miR-18和miR-19与年龄密切相关，他们可以调节细胞外基质蛋白结缔组织生长因子和血小板反应素-1，从而调控心肌纤维化进程。另有研究表明，随着心脏的衰老，miR-22的表达量不断增加，miR-22过表达会进一步引发细胞衰老从而引发心肌纤维化。研究人员设计有miR-22基因敲除的心肌纤维化小鼠模型，定时检测其心肌纤维化程度，发现miR-22敲除以后，心肌纤维化情况有所好转甚至有的模型小鼠心肌纤维化病情程度降级，这表明可以将miR-22作为靶点，来研究针对衰老引起的心肌纤维化疾病。

2.3 缺血再灌注引发的心肌纤维化

一般情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，甚至引发心肌纤维化，这种情况一般发生在心脏移植中。因此，有研究设计心脏移植的小鼠模型，检测其中miRNA表达量，发现多种miRNA表达量发生巨大改变，其中有如 miR-133a、miR-133b和 miR-208a

^[10]。它们的表达异常会影响细胞外基质蛋白的表达从而影响心肌纤维化进程。通过逆转miRNA的异常表达能否提高心脏移植的存活率有待进一步研究。

3 展望

目前有许多研究表明非编码RNA与心肌纤维化有关，部分相关机制也阐述清楚。这表明未来可以针对非编码RNA研发相关的药物或治疗方法，或者也可以实现非编码RNA在临床上的诊断作用。非编码RNA相关研究为心肌纤维化患者带来福音的同时，也预示着医学的未来方向是遗传层面的基础研究，这对于多种疾病的重新认识有重大意义。

参考文献

Aupperle H，BaldaufK，MrzI．An immunohistochemical study of feline myocardial Fibrosis[J]．JCompPathol，2011，145(2-3)：158-173．

卢景晶，李秀，刘巍．心肌细胞外基质重构与心力衰竭[J]．国际心血管病杂志，2015，42(4)：229-230.

Hill JA，Olson EN．Cardiac plasticity[J]．N Engl J Med，2008，358(13)：1370-1380．

李宁．miR-29b沉默I型胶原基因抑制青光眼手术后滤过道瘢痕形成的实验研究[D]．中国博士学位论文全文数据库，2012：12.

Jazbutyte V，Fiedler J，Kneitz S，et al． MicroRNA-22increases senescence and activates cardiac fibroblastsi n the aging heart[J]．Age(Dordr)，2013，35(3)：747-762．