老年晚期卵巢癌姑息化疗的临床体会

孙学蓉

【摘要】目的：姑息性化疗对老年晚期卵巢癌的临床疗效和安全性。方法：回顾分析了我科2006年6月到现在，在本科接受姑息性化疗的15例老年晚期卵巢癌患者的临床资料，每个周期评价不良反应，每2个周期评价近期疗效，并随访患者生存情况。结果：有15 例患者中完全缓解2例，部分缓解5例，稳定7例，无效1例，客观缓解为46.67%（7/15），疾病控制率为93.99%（14/15）。有15例患者可评价生存，中位无进展生存期为7.6个月，中位总生存期为24月。常见的不良反应主要为血液学毒性1-4度骨髓抑制（100%），胃肠道反应1-2度（86.67%），脱发1-3度（100%），无过敏反应。结论：紫杉醇类联合铂类化疗老年晚期卵巢癌疗效确切，毒副反应能耐受。

【关键词】化疗；老年晚期卵巢癌；方案；疗效

手术和化疗是治疗卵巢上皮癌的主要方式，化疗耐药是卵巢癌复发和治疗失败的主要原因之一，它直接影响化疗疗效及生存率，部分老年晚期卵巢癌病人放弃治疗。因此近年对老年晚期卵巢癌姑息性化疗有一定临床体会，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 15例老年晚期患者，年龄60-78岁，中位年龄69岁，组织病理学类型：上皮腺癌10例，粘液腺癌5例，腹腔转移13例，胸膜转移1例，肝转移7例，脾转移3例，脑转移1例，骨转移5例。治疗前三大常规，肝肾功能及心电图等指标无异常。患者均符合以下标准，（1）病理组织学诊断明确。（2）有一个以上可测量病灶，胸腹水消失，稳定1月以上。（3）卡评分60分以上，预测生存期3个月以上。

1.2 治疗方法 TP方案：紫杉醇175my/m² d1，顺铂80 my/m² d2或顺铂60 my/ m² d2腔内注射（奈达铂8 0 my / m² d2）21天为一周期。DP方案：多西他塞70 my/m²d1。顺铂80my/m² d2或顺铂60my/m²腔内注射（奈达铂80my/m² d2）21天为一周期。患者完成至少2 个周期的化疗。化疗期间予5-HT₃.受体拮抗剂等药物止吐。明显骨髓抑制时给予重组人粒细胞集落刺激因子，促红细胞生成素及白介素-11等对症治疗。

1.3 疗效及安全性的评价 每周期化疗前复查三大常规、肝肾功能、心电图等。无化疗禁忌时方可化疗。每两个周期化疗结束后进行疗效评价。疗效评价按RECIST1.1标准为完全缓解（CR）,部分缓解（PR）,病情稳定（SD）和病情进展（PD）。有效率（RR）以CR+PR统计，疾病控制率（DCR）以(CR+PR+SD)计算。CR或SD的患者，化疗结束4周后复查，如症状加重需及时复查。不良反应按照CTC-AE4.0标准分为I-IV度。随访时间从化疗结束始到死亡，失访或随访结束。病情进展时间（TTP）从采用该方案化疗开始至疾病进展。中位生存时间（MST）为治疗开始到死亡的时间。

2 结果

2.1 疗效 15例患者均可以进行评价疗效，其中CR2例 （13.33%）、PR5例（33.33%）、SD7例 (46.67%)、PD1例（6.67%），RR7例（46.67%）。DCR14例（93.33%）。至2014年6月。中位疾病进展时间(TTP）为7.9月，中位生存期（MST）为24个月。

2.2 不良反应 主要不良反应：中性粒细胞、血小板、血红蛋白的减少，恶心、呕吐等消化道反应。脱发，心脏和肝脏毒性（转氨酶升高）。骨髓抑制最为常见。1位患者出现IV度不良反应，不能耐受毒性反应而终止治疗，无治疗相关性死亡，具体见下表:

分 度 毒副反应	I度	II度	III度	IV度
白细胞	82	10	3	0
血红蛋白	6	5	3	1
血小板	2	8	4	1
消化道反应	12	1	0	0
心脏毒性	3	0	0	0
肝脏毒性	5	0	0	0
脱发	8	5	2	0

典型病例

典型病例1 患者 女 66岁 退休。 5+年前患者无诱因出现反复便秘，就诊于重庆第三军医大行肠镜发现肠道狭窄，行阴道B超及下腹CT，考虑为卵巢癌并行姑息手术治疗（具体不详），术后病理示：卵巢中分化腺癌。诊断为卵巢中分化腺癌4期，术后腹胀就诊我科，予TP（顺铂腔内化疗）方案化疗2周期，腹水完全消退，疗效评价CR，后巩固化疗4周期，定期复查未发现复发及转移征象。2+年前患者无明显诱因出现阴道流液，伴下腹坠胀，就诊于重庆第三军医大查CA125：2000u/ml，行阴道B超、肺CT、盆腔CT考虑卵巢癌复发并肺转移，于该院予多西他赛+奈达铂化疗3周期，并行局部放疗17次，因重度骨髓抑制而中止化疗，治疗后阴道流液消失，CA125降至正常，后定期监测CA125再次进行性升高至526.2 u/ l，自服红豆杉治疗，无好转，于我科予TP方案（多西他赛+顺铂）化疗6周期，CA125下降至正常出院。院外自服复方斑蝥胶囊，他莫昔芬，甲地孕酮治疗，监测CA125均高于正常；1年前出现头痛不适，伴呕吐，为胃内容物1次，非喷射性，伴阵发性神志恍惚，再次入院我科行头颅MRI考虑颅内转移，予替莫唑胺单药口服化疗4周期，头痛消失，头颅MRI颅内占位消失。半年后复查CA125进行性升高，考虑病情进展，改予紫杉醇+替莫唑胺化疗2周期，CA125仍高，无下降，转重庆第三军医大复查：盆腔增强CT示：未见异常结节及肿块影，盆腔淋巴结无肿大。上腹CT示：脾门及脾上级前缘低密度改变，考虑转移；腹膜后第16b1组，16b2组淋巴结转移；头颅MRI示：左侧额顶叶及右侧顶叶陈旧性少量出血？于我科予单药伊立替康化疗2周期，CA125下降85 u/ l。 3+月后就诊于我院，复查上腹部CT+盆腔CT平扫+增强：1、结合病史考虑脾脏转移瘤2、肝下极微小囊肿？转移瘤？建议随访。3、右下肺病灶与原片比较有部分吸收。头颅CT无异常，CA125 810.9c U/ml。诊断：卵巢中分化腺癌姑息术后化疗后并肺、脑、脾转移姑息性化疗后。再次于我科先后予多西他赛+奥沙利铂方案化疗1周期,多西他赛+顺铂方案化疗3周期，多西他赛+奈达铂方案化疗3周期，同时配合重组人血管内皮抑制素靶向治疗6周期，化疗期间CA125时高时低（90-220 u/ l）。治疗结束后CA125呈进行性升高达300 u/ l，疗效评价无效，暂不考虑化疗。3月后无诱因出现反复发热、咳嗽、乏力、不思饮食入院我科，查体：轻度贫血貌，消瘦，呈恶病质，卡氏评分60分，双肺（-），全腹无压痛，未扪及肝脾及包块，移浊阴性，双下肢无水肿。病理反射未引出。复查肺CT示肺部感染，肺部病灶稳定。其余CT拒绝复查，CA125进行性升高达5500u/ml 。予抗感染治疗后无发热、咳嗽，一般情况好转，卡氏评分70-80分，拟卡培他滨姑息性治疗，患者拒绝出院。出院后时有乏力，不思饮食，恶心，欲吐，再次入院查恶病质，卡氏评分50分；予对症支持治疗稍好转出院，患者拒绝任何检查及治疗，2月后衰竭死亡。

典型病例2 女 80岁 因确诊卵巢癌3+年，反复腹胀、腹痛1+周入院。3+年前患者无明显诱因出现胸闷、气促，无咳嗽、潮热、盗汗，偶有右下腹隐痛，就诊本院经相关检查考虑恶性胸腔积液，立即转昆明43医院行肺、盆腔CT示1、右侧胸膜增厚并少量包裹性积液2、右下腹膜内侧、子宫左下侧稍低密度影3、左侧附件区软组织影4、右侧附件区囊肿，并行腹腔镜活检示卵巢上皮腺癌，确诊右卵巢上皮腺癌并胸膜转移，予 TP方案化疗2周期后胸水完全消退，右附件包块消失，疗效评价CR，消化道不良反应1-2度，骨髓抑制2度，患者及家属拒绝化疗。在家自服中药。之后约每半年无诱因出现反复右下腹隐痛，为阵发性，与体位改变有关，右侧卧位时疼痛加剧，伴腹胀、乏力、纳差，尿少，排便不畅。查卡氏评分70-80分，右下腹压痛，扪及右下腹包块约3*5-6*7cm不等，质硬，固定，边界欠清，无压痛，移浊（+）。诊断右卵巢上皮腺癌并胸膜、腹膜转移。辅查无化疗禁忌症后予TP或DP方案姑息性化疗2周期后出院，腹痛缓解，腹水消退，疗效评价PR, 消化道不良反应2-3度，骨髓抑制3-4度，脱发2-3度，经对症治疗后恢复。化疗期间曾予贝伐单抗或恩度(重组人血管内皮抑制素)配合姑息性化疗各2周期。最后因骨髓功能差，出现3-4度骨髓抑制，经对症治疗后缓解，但肿瘤复发，最后衰竭死亡。

3 讨论

晚期卵巢癌主要是以化疗为主的综合治疗。化疗方案以紫衫醇类为主联合化疗，最终卵巢癌复发和治疗失败主要原因是化疗耐药，它直接影响化疗疗效及生成率。紫衫醇诱导的卵巢癌耐药主要与细胞合成和装备（即许多微管蛋白基因诱导的相关基因和通路）脂质代谢、细胞粘附和细胞凋亡相关^【1】。基础与临床研究^【2】

显示MyD88和β-III微管蛋白在卵巢上皮癌组织表达呈正相关性。2种蛋白在卵巢癌组织中均有一定程度的表达，故卵巢癌患者不仅存有一定紫衫醇原发耐受性，且具有原发多药耐药。本组临床资料初始化疗时均评价有效^【3】，有效率达46.67%,疾病控制率高达93.33%。如典型病例1，初始化疗2-4周期后疗效评价CR，待多周期化疗后逐渐出现耐药，先后出现多器官（腹腔、肺、脾，脑）转移，反复换方案后姑息性化疗，疗效评价无效，患者放弃治疗，但生存期长达5年多。这可能与研究显示 β- III微管蛋白与紫衫醇耐药存在明确负相关性，其可通过突变、表达及多药耐药等机制诱发紫衫醇耐药^【4】，另也不排除多周期化疗后骨髓功能差，不能耐受规律化疗而影响疗效，但属次要因素。如典型病例2，年龄大，经反复多周期姑息性化疗后疗效评价PR，但骨髓功能较差，最后出现IV度骨髓抑制，经对症支持治疗后骨髓抑制缓解，原发肿瘤复发加重，一般情况差，最后衰竭死亡。

在本研究中，主要不良反应是血液学毒性，1-3度白细胞减少发生率为（15/15）100%，无粒细胞缺乏发热，3-4度贫血发生率约（4/15）26.63%，疲乏的发生率高80%（12/15）较文献报道的发生率高，分析原因是多数患者年龄大接受多程化疗所致，无相关过敏反应，可能与预处理相关。

总之，紫衫醇类联合化疗老年晚期卵巢癌疗效肯定，使用方便，多程化疗使用均有效，是晚期老年性卵巢癌姑息性化疗首选，可以改善症状，延长生命，提高生活质量，使患者带瘤生存时间延长（典型病例1）。本组中疾病控制率达93.33%，且不良反应可以耐受，值要推广使用。因本研究样本量较小，需扩大样本量，开展随机对照研究作进一步临床观察。

参考文献

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