结直肠癌靶向治疗的研究进展

陈雪丹 吴敏 安艳海 陈庆 周璐 刘诗琪 王学伟

云南省个旧市 单位邮编：661000

摘要：结肠直肠癌（Colorectal cancer , CRC）是全世界最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率及其病死率均高居全球恶性肿瘤的前三位。传统结直肠癌的主要治疗方式包括手术治疗、放疗和化疗。近年来，随着肿瘤分子靶点更加深入地研究，靶向治疗已经逐渐成为一种新的结直肠癌治疗策略，并在临床上获得了较为良好的治疗效果。对于当前CRC 靶向治疗的研究进展，本篇文章将进行全面评述，目的是为临床诊疗提供有力的参考依据。

Research progress of targeted therapy for colorectal cancer

Abstract：Colorectal cancer (CRC) is one of the most common gastrointestinal malignancies in the world, with the highest incidence and fatality rate in the world.The main treatment options for colorectal cancer include surgery, radiotherapy and chemotherapy.In recent years, with more in-depth research on tumor molecular targets, targeted therapy has gradually become a new treatment strategy for colorectal cancer, and has obtained relatively good therapeutic effects in clinical practice.For the current research progress of CRC targeted therapy, this article will make a comprehensive review, aiming to provide a strong reference for clinical diagnosis and treatment.

最新的全球癌症数据显示，在2020年，结直肠癌在全世界各类癌症的发病率中已经位居第三位，而其死亡率目前也仅比肺癌稍低，高居于第二位[1]。虽然随着治疗手段的不断发展，显著改善了结直肠癌患者的治疗成效，但由于结直肠癌的复发和转移，治疗药物的不断耐药问题，以及结直肠癌患者的早期缺乏较为典型的临床症状和体征，这导致了大部分的病人被诊断时就已经处于癌症的终末期，这些不利因素的影响都使得结直肠癌患者的五年中位生存率仍旧差强人意[2]。随着基因分子生物学的快速发展，基于肿瘤基因突变的分子靶向治疗已经成为中晚期结直肠癌的新型治疗手段之一。在当前的结直肠癌研究中，主要关注的热门研究靶点主要包括Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、V-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murinesarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、神经营养性受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）等。本文将对分子靶向治疗在当前CRC 中的一些应用进行综述，以期可以为CRC 的诊疗提供一些有实用价值的临床参考。

1.靶向EGFR

EGFR 是酪氨酸激酶受体ErbB 家族的一员，其与特定的配体进行结合后会使酪氨酸激酶的结构域进行磷酸化，从而激活了细胞的各种信号通路，以此促进恶性肿瘤的增殖和转移[3]。目前EGFR受体抑制剂代表药物主要有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗属于人-鼠嵌合型免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）1 单抗，也是FDA 于2004年批准的首种针对CRC的靶向疗法药物

[4]。Cunningham 等[5]首次发现相比较于把西妥昔单抗用于单药化疗，把西妥昔单抗和伊立替康进行联合治疗的方式可以显著提高CRC患者的治疗反应率，并且同时延长无病生存期。此后，大量的临床研究已经清楚地证明，联合使用西妥昔单抗进行治疗有助于显著改善晚期CRC患者的整体总生存期（overall survival，OS）以及无进展生存期（progression free survival，PFS），还可以提高CRC患者的客观缓解率

[6,7]。但由于携带RAS 基因突变的CRC患者对相关抗EGFR 单抗的药物敏感性较差，目前暂时无法从西妥昔单抗的治疗中获得较好的疗效[8]。此外，此外，RAS野生型晚期CRC患者在接受一线治疗之后，是否应持续接受西妥昔单抗的维持治疗，或在疾病进展后是否能继续辅以其他化疗药物作为后期疗程的一部分仍有争论。相较而言，帕尼单抗作为人源化IgG2 EGFR单克隆抗体，其作用机制和西妥昔单抗类似，然而其在细胞毒性和超敏反应风险上，相对于西妥昔单抗更为安全，而且其治疗效果也不逊色于西妥昔单抗[9-11]。

2.靶向VEGF/VEGFR

在恶性肿瘤的发展、扩散和转移过程中，血管生成起着决定性的作用。VEGF 可选择性地与血管内皮细胞膜上的VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3 3 种VEGF 受体( VEGFR)特异性结合并激活其下游的各种细胞信号通路，对血管生成产生了重要的影响，从而在促进恶性肿瘤细胞的增殖、转移以及抑制恶性肿瘤细胞的凋亡过程中扮演了至关重要的角色[12,13]。目前以VEGF/VEGFR 通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物主要分为单克隆抗体、重组融合蛋白与小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。

2.1抗血管生成相关单克隆抗体和融合蛋白

目前国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体药物主要是贝伐珠单抗和雷莫芦单抗，重组融合蛋白的主要代表是阿柏西普。贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，其主要作用的分子靶点为VEGF-A[14]。在2004年，贝伐珠单抗结合化疗被FDA批准可以用于治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的一线治疗手段。在初次将贝伐珠单抗与化疗联合使用的Ⅲ期临床试验——AVF2107中，研究发现贝伐珠单抗联合其他化疗药物的IFL方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）能有效提高mCRC患者的PFS 和OS[15]。此后，多项Ⅲ期临床试验进一步证实化疗中联合应用贝伐珠单抗可显著延长CRC患者的PFS和OS[16]。进一步的研究发现，具有KRAS 突变的CRC患者和具有野生型基因型的CRC患者都可以从贝伐珠单抗的治疗中获益，且左侧和右侧结肠癌对贝伐珠单抗均反应良好[17-19]。且数据研究结果表明，贝伐珠单抗用于CRC患者一线治疗后的维持，与不维持治疗相比，贝伐珠单抗持续治疗可有效提高患者的OS和PFS [20,21]。阿柏西普是一种细胞外域的重组融合蛋白，由VEGFR-1 和 VEGFR-2 的关键配体结合域与IgG1 的 Fc 片段融合而成，通过与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（placental growth factor, PLGF）特异性结合，从而产生抗血管生成的效果[4]。虽然阿柏西普与VEGF-A的亲和性超过贝伐珠单抗，但相关研究表明，在一线治疗中加用阿柏西普，不会在PFS 或反应率方面带来明显的益处，反而增加不良事件发生率， 故仅将阿柏西普作为二线推荐的CRC 药物[22,23]。雷莫芦单抗是一种完全人源化的靶向VEGFR-2 的单克隆IgG 抗体，FDA 批准将其与 FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合用于二线治疗，适用于贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗过程中或之后病情产生进展的mCRC 患者[16]。

小结与展望

随着人们对结直肠癌发病机制的不断深入研究，越来与越多新的治疗靶点被发现以及更多的靶向药物被研制出来，这些都显著延长了结直肠癌患者的生存期，尤其是难治性肿瘤患者的生存期，并改善肿瘤患者的生活质量。靶向药物仍有耐药性和药物毒性的问题需要进一步解决，但随着多种耐药机制被逐步发现及靶向药物设计的不断改进，且随着不断地尝试新的抗耐药的联合治疗方案，这些都有助于下一代靶向药物的研发。此外，越来越多的大型临床试验也在同步进行中，未来将会有更多的肿瘤患者能从靶向治疗中获益。

参考文献

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[8] BHATTACHARYA S. An empirical review on the resistance mechanisms of epidermal growth factor receptor inhibitors and predictive molecular biomarkers in colorectal cancer[J]. Crit rev oncol hemat, 2023, 183(null): 103916.