LRP与疼痛

李会阳

低密度脂蛋白受体相关蛋白是近年来发现的一种细胞表面蛋白，属于一种内吞性受体，系低密度脂蛋白受体基因家族中的一员。按发现顺序，LDLR家族的主要成员是：LDLR；LDLR相关蛋白（LRP、LRP1）；Megalin（LRP2，最初称为gp330）；极低密度脂蛋白(VLDL)受体（VLDLR；在鸡中称为LR8）；LR11（也称为SorLA）；载脂蛋白E(ApoE)2型受体(LRP8、LRP-8)[4]；LRP3、LRP4、LRP5和LRP6以及LR32。

LDLR是一种细胞膜糖蛋白，在循环中的含胆固醇脂蛋白颗粒的结合和内化中发挥作用。LRP1和LRP2（巨蛋白）具有相对较大的细胞外结构域，LRP2是包括脂蛋白、类固醇和类维生素A在内的多种配体的内吞受体，在多种分子，特别是维生素B12和HDL的肾脏重吸收发挥重要功能，其受到PPAR-α/β的正向调节。LRP2是一种多配体受体，主要位于肾小管上皮细胞和脉络丛，以及侧脑室和不同的中枢神经系统细胞，包括少突胶质细胞、视网膜神经节细胞、小脑细胞颗粒神经元和星形胶质细胞到海马神经元。在中枢神经系统中，LRP2调节神经元存活和再生以及学习和记忆相关的生理机制。LRP4主要在骨骼中表达，通过抑制Wnt1/β-连环蛋白信号传导中的硬化蛋白来调节骨形成。LRP6是LDLR家族的成员，与LRP5一起具有独特的结构和功能，作为Wnt/β-catenin信号转导的重要共受体。LRP8（基因名LRP8）是LDLR家族的一种模块化I型跨膜受体，其结构由一个由七个保守的LA重复组成的N端胞外配体结合结构域、一个由三个EGF重复组成的EGF结构域和一个β-组成。LRP8主要因其在中枢神经系统相关途径中的作用，引起神经退行性变而被认可，但科学证据也表明该受体参与致癌作用。

一、LRP4与疼痛

OA的发病机制为促炎细胞因子TNFα和IL-1β通过激活p38丝裂原激活蛋白激酶和c-JunN末端激酶信号传导以及转录因子核因子kappaB(NF-κB)发挥关键作用，LRP4可拮抗LRP5/6信号传导抑制炎症并介导骨稳态。地高辛可通过依赖于LRP4的对软骨细胞的调节，促进软骨细胞合成代谢并抑制分解代谢，可预防膝关节炎并缓解相关疼痛，使用地高辛可降低膝关节炎相关关节置换术的风险。

二、LRP1与疼痛

LRP1在大多数组织中普遍表达，并且大量存在于肝脏和大脑中。LRP1由一个大的配体结合亚基(515-kDa)和一个相对较小的跨膜片段(85-kDa)组成，可识别40多个配体。LRP2因其巨大的分子结构而被称为巨蛋白，在不同的上皮细胞类型中大量表达。对包括神经病变患者和神经病理性疼痛患者进行的许多研究以了解免疫系统在神经变性和神经再生中的作用。LRP-1与包括癌症,肾,肺,心脏病,或是动脉粥样硬化的许多炎症过程和疾病密切相关，LRP-1不仅调节炎症,而且还对学习、记忆和认知过程产生影响,参与了老年痴呆症等神经疾病及脑损伤。LRP-1在神经变性和再生以及神经病理性疼痛中发挥着重要作用。

LRP-1发挥作用的另一个重要途径是c-JunN末端激酶(JNK)途径。JNK是一种丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径，它允许转导细胞因子、生长因子或危险信号等细胞外信号，以控制多种细胞，这些MAPK途径通过一系列磷酸化反应被激活。JNK的作用之一是诱导细胞凋亡，LRP-1激活对JNK介导的途径具有抑制作用，细胞质ICDLRP-1可以阻止p-JNK转位至细胞核，从而抑制该MAPK途径。LRP-1可能会减少不同细胞中JNK介导的细胞凋亡，从而参与神经元细胞的存活。敲除或抑制LRP-1会导致JNK磷酸化，继而引起多种促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-1ß）以及多种趋化因子增加。

星形胶质细胞、小胶质细胞或巨噬细胞中的LRP-1表达可能参与介导神经病变损伤的神经炎症环境。LRP-1激活对NF-κB介导的通路的抑制具有抗炎作用，因此认为LRP-1的激活会减少小胶质细胞的激活。LRP-1可以通过NF-κB通路抑制巨噬细胞介导的炎症反应，LRP-1是否可以将M1巨噬细胞逆转为M2抗炎表型仍在研究中。LRP-1在病理进展中发挥着重要作用。抑制LRP-1可以维持和促进神经炎症环境、神经变性、神经再生、神经性疼痛的发展，进而损害多种认知功能，LRP-1可能成为控制周围神经病变炎症的新靶点。

三、LRP6与疼痛

LRP6的胞外结构域具有三种类型的子结构域，包括LDLRA型重复结构域、EGF样结构域和YWTD型β-螺旋桨结构域。LRP6由三个大的配体结合重复簇组成，每个簇都具有与Wnt、DKK1和脂蛋白颗粒的配体结合功能，而LDLR和VLDLR仅包含单个配体结合重复簇。Wnt与细胞表面受体Frizzled及其辅助受体LRP5/6复合物结合后，

LRP6的胞质尾部被CK1和糖原合酶激酶3β(GSK-3β)磷酸化，导致Dv1募集并结合Axin复合物。这导致β-连环蛋白稳定并易位到细胞核，在细胞核中与T细胞因子(TCF)/淋巴增强因子(LEF)等转录因子结合，并刺激各种基因表达。LRP6是骨质疏松症、阿尔茨海默病、癌症和神经退行性疾病等疾病的重要治疗靶点。在CCI模型和DNP模型的背根神经节和脊髓背角中PCSK9的表达上调，激活了脊髓中的LRP6、β-catenin，并能引起大鼠机械痛和热痛过敏，这些分子的变化说明PCSK9-LRP6/β-catenin信号通路可能在神经病理性疼痛的发病中起重要作用。

四、LRP5与疼痛

LRP5结构与LRP6类似，并且作为Wnt/β-连环蛋白信号传导的共受体具有相似的功能。LRP5因其对骨量密度和矿化的影响而闻名。功能丧失突变与骨质疏松性假神经胶质瘤相关[24]，功能获得突变与高骨密度相关。LRP5第一个β螺旋桨内的11个杂合功能获得性错义突变是可导致骨量增多及骨硬化症的常染色体显性遗传疾病。在年轻男性中，维生素D受体(VDR)、I型胶原蛋白(COL1A1)和LDL受体相关蛋白5(LRP5)基因之间的联合作用和/或相互作用，三个多态性位点的共存可导致严重的骨质疏松症和多发性骨折。骨质疏松症-假性神经胶质瘤综合征（OPPG）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重骨质疏松和早发性失明，在儿童时期可诊断出先天性或婴儿期发病的视力丧失和骨骼疏松。这种综合征可导致严重残疾和慢性骨痛。编码LRP5基因功能缺失已被确定为该疾病的遗传缺陷。右美托咪定对骨折大鼠在抑制术后疼痛、缓解骨折机械痛敏及热痛敏、调节LＲP5表达等方面具有一定效果。

五、其余LRP与疼痛

目前尚未有其他如LRP3、LRP8与疼痛相关的研究。但鉴于目前对神经损伤和神经病理性疼痛等研究机制的深入，越来越多的LRP相关位点会成为抑制疼痛的新靶点，为新药的开发或药物的临床应用提供理论基础。

参考文献：

1.Willnow TE, Nykjaer A, Herz J. Lipoprotein receptors: new roles for ancient proteins. Nat Cell Biol[J]. 1999;1(6):E157–E162.

2.Jeon H, Blacklow SC. Structure and Physiologic Function of the Low-density Lipoprotein Receptor. Ann Rev Biochem[J]. 2005;74(1):535–562.

3.Marzolo M-P, Farfán P. New insights into the roles of megalin/LRP2 and the regulation of its functional expression[J]. Biol Res. 2011;44(1):89–105.

4.Gomes J.R., Lobo A., Nogueira R,et al. Neuronal Megalin Mediates Synaptic Plasticity-a Novel Mechanism Underlying Intellectual Disabilities in Megalin Gene Pathologies[J]. Brain Commun. 2020;2:fcaa135.

5.Leupin O., Piters E., Halleux Cet al. Bone Overgrowth-Associated Mutations in the LRP4 Gene Impair Sclerostin Facilitator Function[J]. J. Biol. Chem. 2011;286:19489–19500.

6.Mi K, Johnson GVW. Role of the intracellular domains of LRP5 and LRP6 in activating the Wnt canonical pathway.[J] J Cell Biochem. 2005;95(2):328–338.