缺血性脑卒中后免疫反应的性别差异

1叶茹  2傅永旺通讯作者

2内蒙古自治区人民医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010000

摘要：影响性别特异性免疫反应的因素可以是内在的，也可以是外在的。性激素的调节、性染色体的互补和社会环境因素的差异可能都会导致男女性感染、免疫相关基因的变化。而男性和女性免疫反应的不同，也导致了脑卒中后预后的性别差异。参与先天免疫反应和获得性免疫反应的细胞在中风后具有双重功能，它们会增加感染，但也有助于抑制感染级联反应和后来的修复。在这篇综述中，我们对缺血性脑卒中的性别特异性免疫反应进行了全面的综述。

关键词：缺血性脑卒中，性别，免疫反应

大量研究表明，男性的卒中发病率高于女性，然而，由于女性寿命的延长，卒中的患病率也明显更高[1]。有趣的是，美国有一项回顾性研究发现，在25至44岁的年龄组中，女性卒中发生率高于男性，特别是＜35岁的年龄组中女性的患病率明显更高，这表明，妊娠和其他非动脉粥样硬化危险因素是年轻女性患脑卒中的主要原因[2]。最近，性染色体学说逐渐被得到认可，有许多研究表明，宿主对外来或自身抗原的免疫反应在男性和女性中是不同的[3]。缺血性脑卒中后，大脑暴露于无数的炎症信号中。血脑屏障的损伤使免疫细胞和炎症相关因子渗入到脑中，导致继发性脑缺血损伤、浮肿、出血转化和神经功能的破坏[4]。而X连锁基因可以调节脑卒中后的神经炎症反应，导致男女性在卒中后表现出性别差异[5]。此外，在许多生理因素的调节下，先天性免疫反应和获得性免疫反应在激活状态下的性别差异也可能导致卒中后的性别差异[6]。

1.卒中后先天性免疫反应的性别差异

先天性免疫是人体免疫系统的第二道防线，与生俱来，能够防止病原体的入侵，先天性免疫细胞包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、单核细胞以及非常规淋巴细胞亚群等[7]。与获得性免疫不同，先天性免疫对病原体的攻击具有普遍性，能无差别地大范围攻击各种存在于宿主体内的异物和自身抗原。在抗原攻击时，女性对清除病原体的反应比男性更快且更有效[8]。与TLR途径和抗病毒I型干扰素反应相关的特定基因的激活在男性和女性之间也有所不同[9]。性激素可直接影响免疫细胞的功能和发育，但性别差异可能源于X和Y染色体上编码基因表达的不同，X染色体上编码了多个与免疫激活和TLR介导的信号通路有关的基因[10]。

小胶质细胞是来源于胎儿卵黄囊的一种巨噬细胞，它存在于大脑中，参与突触的发育和成熟，占所有脑细胞的5%-12%[11]。缺血性脑卒中后，小胶质细胞通过细胞因子介导的通路，可使全身免疫细胞向脑的损伤部位聚集，从而引发神经炎症，而在炎性环境中，小胶质细胞的数量和转录信号也存在着性别差异[10]。有研究表明，年轻雄性啮齿动物比年轻雌性啮齿动物脑梗塞面积更大，这种效应主要由雌激素介导，然而随着卵巢的切除，这种效应便会消失[12, 13]。有趣的是，随着年龄的增长，这种结果的逆转可能部分是由小胶质细胞介导的，因为老年女性的基础免疫细胞激活和炎症明显更高[13]。性激素通过促进性别特异性小胶质细胞的增殖和产生性别特异性趋化信号，从而导致免疫细胞在男性和女性的大脑中的差异分布[14]。此外，特定的细胞因子水平包括IL、L10在雄性和雌性之间的差异进一步支持了小胶质细胞在特异性炎症中存在着性别差异[15]。有趣的是，一项研究发现，切除卵巢后的雌性小鼠大脑中小胶质细胞的基因表达模式并没有显著改变[16]。因此，需要进一步研究性别特征如何影响小胶质细胞的基础激活状态和损伤后的激活状态。

2.卒中后获得性免疫反应的性别差异

获得性免疫又称为特异性免疫或适应性免疫，主要由T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫组成，其中T细胞是获得性免疫的重要组成部分。在血脑屏障受损的情况下，T细胞的几个亚群进入脑实质，通过在靶细胞中释放颗粒酶和穿孔素而发挥直接的细胞毒作用，从而导致这些细胞的凋亡[17]。在小鼠中，雄性小鼠的脑梗塞面积比雌性的更大，但在脾切除后，这种差异便消失[18]。这可能是由于脾脏中的T细胞组成的内在差异所造成，雌性小鼠的脾脏中发现了更多的调节性淋巴细胞，而在雄性小鼠的脾脏中T细胞更为活跃[19]。

CD4和CD8细胞参与脑缺血损伤中的炎症反应。Ahnstedt等人发现，卒中15天后，老年雄性小鼠大脑中的CD8细胞数量比年龄匹配的雌性小鼠更多[20]。在另一项研究中发现，女性血清中IL10水平较高，这抑制了炎症反应，从而增加了女性卒中后感染的风险增加[21]。与IL-10类似，女性的IL-4水平也较高，这与CD4和CD8细胞的减少有关，这可能是导致较小的梗塞面积的原因[22]。女性也有更多数量的调节性T细胞（Treg），它们通过释放包括IL-10在内的抗感染细胞因子在缺血性中风中起到保护作用[18]

。Beckmann等人的研究发现，雌性小鼠大脑Treg分泌增加与趋化因子受体表达增加有关，女性Treg的缺乏加重了HI引起的脑组织损伤，这与小胶质细胞和内皮细胞激活以及白细胞膨胀的增加是平行的。令人惊讶的是，雄性小鼠Treg的枯竭减少了HI引起的脑损伤和行为缺陷，分离的雌性Tregs在体外对Efector T细胞增殖具有增强的免疫抑制活性[23]。这一点很重要，因为它表明Treg功能中的性别差异不仅是由于性激素水平的差异，也是由于不同的基因表达。

与确认的T细胞生物学性别差异相比，性别特异性B细胞免疫的研究较少。一些研究报告称，女性的B细胞数量和免疫球蛋白水平较高[24]。雌性小鼠中风后脑缺血半球的调节性B(Breg)细胞增加，这对应于雌性小鼠脾中的Breg细胞减少[25]。B细胞也与女性中风后大脑中抗炎性小胶质细胞的增加有关。在男性和女性中，产生IL-10的Breg细胞都能促进小胶质细胞的抗感染表型，而产生IL-10的B细胞，与梗塞体积的缩小有关，雌性小鼠有较高水平的小胶质细胞IL-10受体表达，这对Bregs释放的IL-10做出反应，这导致了女性体内抗炎性小胶质细胞水平较高的性别差异[26]。

越来越多的研究表明，缺血性脑卒中后免疫反应的性别差异很明显，并对预后有很大的影响。缺血性脑卒中后会出现由核糖核苷酸引起的神经元损伤，因此提供了一个新的干预窗口。以后的研究需要按性别分层分析，以调查和确定这些差异，并利用这一知识为缺血性脑卒中患者开发新的性别特异性治疗方法。

参考文献

[1]Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, et al. Sex differences in stroke: epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol. 2008. 7(10): 915-26.

[2]Ekker MS, de Leeuw FE. Higher Incidence of Ischemic Stroke in Young Women Than in Young Men: Mind the Gap. Stroke, 2020,51(11):3195-3196.

[3]Dotson AL, Offner H. Sex differences in the immune response to experimental stroke: Implications for translational research. J Neurosci Res, 2017,95(1-2):437-446.

[4]Nian K, Harding IC, Herman IM, et al. Blood-Brain Barrier Damage in Ischemic Stroke and Its Regulation by Endothelial Mechanotransduction. Front Physiol, 2020,11:605398.

[5]Weber CM, Clyne AM. Sex differences in the blood-brain barrier and neurodegenerative diseases. APL Bioeng, 2021,5(1):011509.

[6]Stamova B, Jickling GC, Ander BP, et al. Gene expression in peripheral immune cells following cardioembolic stroke is sexually dimorphic. PLoS One, 2014,9(7):e102550.

[7]McKenzie DR, Hart R, Bah N, et al. Normality sensing licenses local T cells for innate-like tissue surveillance. Nat Immunol, 2022,23(3):411-422.

[8]Dolgin E. Why autoimmune disease is more common in women: X chromosome holds clues. Nature, 2024,626(7999):466.

[9]Dela Justina V, Giachini FR, Sullivan JC, et al. Toll-Like Receptors Contribute to Sex Differences in Blood Pressure Regulation. J Cardiovasc Pharmacol, 2020,76(3):255-266.

[10]Han J, Fan Y, Zhou K, et al. Uncovering sex differences of rodent microglia. J Neuroinflammation, 2021,18(1):74.

[11]Lawson LJ, Perry VH, Dri P, et al. Heterogeneity in the distribution and morphology of microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience, 1990,39(1):151-70.

[12]McCullough LD, Hurn PD. Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view. Trends Endocrinol Metab, 2003,14(5):228-35.

[13]Sacks D, Baxter B, Campbell B, et al. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke, 2018,13(6):612-632.

[14]Doran SJ, Ritzel RM, Glaser EP, et al. Sex Differences in Acute Neuroinflammation after Experimental Traumatic Brain Injury Are Mediated by Infiltrating Myeloid Cells. J Neurotrauma, 2019,36(7):1040-1053.

[15]Hui CW, Vecchiarelli HA, Gervais É, et al. Sex Differences of Microglia and Synapses in the Hippocampal Dentate Gyrus of Adult Mouse Offspring Exposed to Maternal Immune Activation. Front Cell Neurosci, 2020,14:558181.

[16]Lenz KM, McCarthy MM. A starring role for microglia in brain sex differences. Neuroscientist, 2015,21(3):306-21.

[17]Catalfamo M, Henkart PA. Perforin and the granule exocytosis cytotoxicity pathway. Curr Opin Immunol, 2003,15(5):522-7.

[18]Chen C, Jiang W, Liu Z, et al. Splenic responses play an important role in remote ischemic preconditioning-mediated neuroprotection against stroke. J Neuroinflammation, 2018,15(1):167.

[19]Seifert HA, Offner H. The splenic response to stroke: from rodents to stroke subjects. J Neuroinflammation, 2018,15(1):195.

[20]Ahnstedt H, Patrizz A, Chauhan A, et al. Sex differences in T cell immune responses, gut permeability and outcome after ischemic stroke in aged mice. Brain Behav Immun, 2020,87:556-567.

[21]El-Hakim Y, Mani KK, Eldouh A, et al. Sex differences in stroke outcome correspond to rapid and severe changes in gut permeability in adult Sprague-Dawley rats. Biol Sex Differ, 2021,12(1):14.

[22]Ahnstedt H, McCullough LD. The impact of sex and age on T cell immunity and ischemic stroke outcomes. Cell Immunol, 2019,345:103960.

[23]Beckmann L, Obst S, Labusek N, et al. Regulatory T Cells Contribute to Sexual Dimorphism in Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Stroke, 2022,53(2):381-390.

[24]Hurn PD, Subramanian S, Parker SM, et al. T- and B-cell-deficient mice with experimental stroke have reduced lesion size and inflammation. J Cereb Blood Flow Metab, 2007,27(11):1798-805.

[25]Seifert HA, Benedek G, Liang J, et al. Sex differences in regulatory cells in experimental stroke. Cell Immunol, 2017,318:49-54.

[26]Bodhankar S, Lapato A, Chen Y, et al. Role for microglia in sex differences after ischemic stroke: importance of M2. Metab Brain Dis, 2015,30(6):1515-29.

作者简介：

叶茹（1996.07——），女，蒙古族，内蒙古通辽市人，硕士研究生在读，研究方向：神经病学。

傅永旺，通讯邮箱：[e-mail]