基于“药辅合一”中草药多糖理化性质及现代应用研究

何捷 李国宏* 杨冬梅 梁颖

摘要：中草药多糖具有多种生物活性，可发挥不同药理作用。同时，其具有遇水成胶、粘附、吸水膨胀、促吸收渗透等理化性质，可在制剂中发挥“药辅合一”作用。本文基于近几年国内外文献对中草药多糖的研究现状，初步总结了具有成胶性质的中草药多糖的理化性质，并归纳了基于理化性质设计的新型制剂及材料的现代化应用，以期在“药辅合一”理念指导下，为有成胶特性的中草药多糖在生物医药领域的开发应用提供科学依据。

关键词：中草药多糖；理化性质；药辅合一

Research on physicochemical properties and contemporary applications of Chinese herbal polysaccharides based on “unification of medicines and excipients”

HE Jie  LI Guo-hong*  YANG Dong-mei  LIANG Ying 

(Neijiang Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Neijiang 641000, China)

Abstract: Chinese herbal polysaccharides have a variety of biological activities that can play different pharmacological effects. At the same time, they have the physicochemical properties of water gelation, adhesion, water absorption and swelling, and promotion of absorption and penetration, which can play the role of unification of medicines and excipients in the preparation. This paper summarizes the physicochemical properties of herbal polysaccharides with properties of water gelation based on the current status of research on herbal polysaccharides in domestic and international literature in recent years. It summarizes the modern application of new formulations and materials designed based on the physicochemical properties. In order to provide a scientific basis for the development and application of herbal polysaccharides with properties of water gelation in biomedical fields under the guidance of the concept of unification of medicines and excipients.

Keywords: Chinese herbal polysaccharide; Physicochemical properties; Unification of medicines and excipients

中草药多糖是一种天然生物大分子，由多羟基醛或多羟基酮及其衍生物或聚合物组成[1]。多糖的基本组成单位是单糖，同种单糖组成均多糖，2种及以上单糖组成杂多糖，而自然界中的中草药多糖几乎以杂多糖存在[1]。中草药多糖作为中药复方活性基础成分之一，具有调节免疫、抗肿瘤、抗氧化等生物活性[1]。一些存在于中药植物块茎、种子、根及根茎中的多糖，例如白及、车前子、昆布、葛根及山药等[2-4]，遇水后可以与水中离子络合成网状结构或因离子间的相互作用而形成凝胶[2]。中草药多糖凝胶天然绿色，具有高生物相容性、优良机械强度、可修饰与调节结构等特点，可在新型递药系统有良好的应用前景[5]。

“药辅合一”是指在中药制剂中，部分药物既有可以发挥治疗作用的药理活性，又有可使制剂成型与稳定的理化性质而发挥辅料作用[6]。“药之为辅”与“辅之为药”两部分构成了“药辅合一”的核心内涵，是中药制剂的指导思想以及应用理念[7]。早在古代医籍《肘后备急方》、《本草纲目》、《中藏经》等中，就以药汁、枣肉、莱菔子及蜂蜜等作为辅料以起到改变药性、增强疗效等作用[8]。随着现代技术的发展，制剂工艺逐渐完善，辅料的种类得到极大丰富。其中，中草药多糖既具有优异的药理活性，又有作为辅料应用的理化性质。目前，富含多糖的中药在制剂中多作为药物发挥治疗效果，对其独特的理化性质在设计新型药物制剂及功能材料方面的研究甚少。基于此，本文初步阐述了现有研究的几种可成胶中草药多糖具有的独特理化性质及其在制剂领域中的现代化应用，以期在“药辅合一”理论指导下，为可成胶中草药多糖的利用及开发提供理论依据。

1生物粘附性

生物黏附特性是指具有黏附性的高分子聚合物与黏膜上皮组织之间的相互作用[9]，此特性可以增加聚合物与生物膜的持续作用时间，延长在体内的滞留时间。白及Bletilla striata ( Thunb.) Reichb. f. 是兰科植物白及属植物，以块茎入药，最早记载于《神农本草经》。白及属于中医理血药中的止血药，主要化学成分为联苄衍生物、氨基酸、蒽醌类、螺环烷甾类皂苷、糖苷等，具有增强免疫、抗菌、抗炎、止血等药理活性[10]。其中，白及多糖是白及的一种主要水溶性成分，遇水后形成一种生物粘附性聚合物，主要成分是乙酰葡甘露聚糖，由甘露糖和葡萄糖组成，摩尔比在3:1至3.5:1之间，其平均分子量（Mw）为135-180kDa[11]。由于白及多糖具有生物粘附这一物理特性，使得白及可以在伤口愈合、止血、抗菌和胃黏膜给药等方面发挥长期治疗作用。

生物黏附机制可分为两方面。一方面是聚合物发生润湿与膨胀，紧密与生物膜结合；之后发生渗透反应，与黏膜黏蛋白缠结并形成以氢键键合为主的弱化学键合[12]。另一方面是，某些聚合物分子与生物膜细胞具有“受体-配体”反应，产生共价键连接，进而形成持久的粘附[13]。基于黏附机制不同，相应的递药系统也不同，可分为非靶向和靶向。Li等人[14]的研究结果表明，基于白及多糖制备的新型多孔圆晶的药物释放行为符合Korsmeyer-Peppas模型，可以在胃内持续释放药物并作用于幽门螺杆菌，且对胃上皮细胞没有显著的细胞毒性。Li等人[14]首次研究了白及多糖在胃肠给药系统中的应用，由于白及多糖自身独特粘附性，在胃肠给药系统显示出巨大开发潜力。另外，在Wang 等人[15]的研究中，利用组氨酸和硬脂酸对白及多糖进行功能化，成功设计出一种新型共聚物胶束。此胶束可以靶向对肿瘤细胞递送药物，并且由于pH敏感性可以有选择性地在肿瘤部位进行积累，增强细胞对药物的吸收以发挥抗肿瘤作用。Ma等人[16]通过羧甲基化修饰白及多糖，制备了一种多功能水凝胶。修饰后的多糖骨架带负电，使得水凝胶具有pH敏感性；儿茶酚基团使得水凝胶的组织粘附性和抗氧化能力大大提升；由于水凝胶特殊的物理结构，可以持续释放药物从而表现出良好的抗菌活性。

2吸水膨胀性

一些中草药多糖具有高吸水膨胀特性，遇水后快速吸水形成粘液凝胶状，并发生水解反应，产生阿拉伯糖、半乳糖醛酸、鼠李糖和半乳糖等等[17]。这一特性可作为天然崩解剂应用于药物生产。崩解剂是促进片剂或其他药物制剂分解或崩解成更小颗粒的天然或合成物质[18]。天然崩解剂相比于合成崩解剂，具有资源丰富、环境友好、生物相容性高和可再生等优点，可减少在体内的溶出时间，提高药物利用率[19]。口腔崩解片也称快速溶解片，可以实现几秒内在患者口腔中崩解，无需咀嚼或水送服，为吞咽困难患者提供了便利，是一种快速发展的药物输送系统。同时，药物也可经过口腔、咽喉部及胃部黏膜吸收，相比于传统剂型，提高了输送药物的生物利用度。

车前子Plantago asiatica L.是植物车前Plantago asiatica L.或平车前Plantago depressa Willd.的干燥成熟种子，性寒味甘，具有利尿通淋、渗湿止泻、祛痰明目的药理作用，临床上用于治疗功能性便秘、肾性水肿、腹泻等疾病治疗[20]。车前子由纤维素、半纤维素、木质素和水溶性多糖组成，其中可溶性多糖含量达35%[4]。Pawar等人[4]通过溶剂沉淀法从车前子中分离得到多糖。理化性质实验结果表明，多糖粉末具有良好的流动性和压缩性，难溶于有机溶剂，遇热水形成胶体溶液，显示出良好的吸水膨胀特性。Pawar等人[4]采用抗高血压药缬沙坦作为模型药物，通过添加不同浓度的车前子多糖粉末制备片剂。结果表明含有7.5%的多糖粉末在20.34秒内完成体外崩解，12.60秒内润湿，吸水率达到143.73%，并且理化性质未改变，具有良好的稳定性。结果显示出优异的润湿性和快速崩解性能，原因可能是多糖粉末吸水膨胀，导致外界水渗透到片剂孔隙中，产生了使片剂快速崩解的流体动力压力。另外，Draksiene等人[17]直接利用车前子壳粉联合美洛昔康制备口服分散片，结果显示每片含有16mg的车前子壳粉的药物释放率在10分钟后达到了95.36%，对比普通片剂释放率高出36.86%；润湿时间为59.67秒，崩解时间为119秒，吸水率为97.33%，这可能是因为车前子壳粉含有大量多糖，其具有高膨胀特性以及快速吸水能力。这表明其壳粉以及车前子多糖可作为一种天然超级崩解剂应用于口服分散系统。此外，Irfan等人[21]研究发现，车前子多糖在不同生理pH值（即胃pH1.2、小肠pH6.8和大肠pH7.4）以及去离子水呈现出pH响应性动态溶胀行为。结果显示，在pH6.8、7.4和去离子水条件下显著溶胀，酸性条件下较少溶胀，且溶胀程度与温度成正比。这是因为酸性条件下，多糖中的羧酸根离子被质子化为羧酸，中、碱性环境中羧酸基团的电离导致阴阳离子互斥，从而溶胀程度增加。结果表明，车前子多糖具有pH依赖性膨胀模式，可作为一种结肠靶向药物输送系统的载体材料，在智能化递药领域具有光明前景。

3促吸收渗透性

研究发现，中草药多糖组分化学结构与活性之间有密切联系，多糖组分的高比表面积以及化学基团、化学键等结构影响着多糖的生物活性[22]。昆布Ecklonia kurome Okam.是海带科植物海带Laminaria japonica的干燥叶状体，味咸性寒，归肝、胃、肾经，用于治疗痰饮水肿、瘿瘤、睾丸肿痛、瘰疬[23]。昆布多糖是昆布的主要活性物质，具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫及血脂等多种生物活性[24]。其中一种线性阴离子酸性多糖容易形成孔隙较大的水凝胶，可作为生物惰性基质应用于递药领域[25]。Cui等人[26]利用在120℃热条件下结合酸提法获得了3种不同分子量的多糖，通过抗氧化能力和ABTS自由基清除活性实验测定多糖的生物活性。结果表明，其中1种多糖显示出高抗氧化活性（1247.22 mmol Trolox/g）和显著的自由基清除活性（70%）。原因可能是多糖中含有的大量硫酸盐基团作为亲电子体，促进了分子内氢的吸收；以及存在于组分半乳糖间的糖苷键使得多糖具有更强的清除羟基自由基的活性。这表明中草药多糖的化学性质可影响其生物活性，进而使得中草药多糖在药物制剂中发挥其不同的作用。Cui等人[27]利用昆布多糖作为改性剂和稳定剂，制备了一种尺寸可控的纳米硒粒子，可以诱导肿瘤细胞凋亡并抑制自噬，从而导致肿瘤细胞损伤。结果显示，添加了昆布多糖的纳米硒粒子可以抑制肿瘤细胞的自噬，进而降低了肿瘤细胞对外部化疗药物的抵抗力，增强了纳米硒粒子的抗肿瘤活性。原因一方面可能是纳米硒粒子通过共价键与多糖基团连接，使得粒子具有高度稳定结构[28]。另一方面可能是昆布多糖含有大量活性基团，增强了肿瘤细胞对纳米硒粒子的渗透与吸收[29]。昆布多糖可基于自身独特的化学性质与天然无毒、高生物相容性等优势，作为吸收促进剂应用于生物医药领域。

4总结与展望

辅药与辅料是中药充分发挥治疗作用的物质基础，也是制剂生产的重要组成部分。具备“药辅合一”特性的中药不仅可以减少制剂中的辅料用量，也可提高制剂疗效，降低发生不良反应的概率，使得用药更加安全有效。中草药多糖凝胶基于“药辅合一”理念应用于制剂中具有以下优势：（1）自身来源天然，资源丰富；（2）具有成胶特性、生物粘附及吸水膨胀等物理性质，具备促进药物吸收渗透的化学基团及结构等化学性质[22,30]；（3）具有高生物相容性、生物可降解性和相对较低的毒性等特点[31]。由此，中草药多糖在中药新辅料、新型制剂设计及技术开发方面具有巨大潜力[31]。下一步可以首先聚焦可成胶中草药多糖中不同分子量片段的化学修饰改造及修饰后理化性质研究；其次，阐明可成胶中草药多糖在生物体内的药理活性成分及分布代谢途径；最后，可在靶向智能化递药系统方向深入研究可成胶中草药多糖的作用机制，开发基于中草药多糖的智能化制剂及功能材料，为中草药多糖在生物医药领域进一步开发应用奠定基础。

参考文献：

[1] 李娜, 余璇, 于巧红, 等. 中药多糖类成分稳定性研究进展. 中国中药杂志, 2019, 44(22): 4793-4799.

[2] 邹佳渝, 任舒静, 段艳冰, 等. 具有“药辅合一”特性的中药凝胶的研究进展. 南京中医药大学学报, 2018, 34(6): 639-644.

[3] 葛雯, 陈宏降, 罗益远, 等. 白及多糖的研究进展. 人参研究. 2021, 33(3): 55-59.

[4] Pawar H, Varkhade C. Isolation, characterization and investigation of Plantago ovata husk polysaccharide as superdisintegrant. Int J Biol Macromol, 2014, 69: 52-58.

[5] Buwalda S J, Boere K W M, Dijkstra P J, et al. Hydrogels in a historical perspective: from simple networks to smart materials. J Controlled Release, 2014, 190: 254-73.

[6] 李越, 陈金素, 郭雪, 等. 基于“药辅合一”的中药挥发油现状与分析. 中国现代中药, 2022, 24(4): 564-569.

[7] 胡恢权, 程国旺, 吴一峰, 等. “药辅合一”理念在中药制剂递药系统设计中的应用研究. 中国中药杂志, 2023, 48(7): 1800-1807.

[8] 熊优, 王雅琪, 胡彦君, 等. 论“药辅合一”的传统与现代应用研究. 世界科学技术, 2016, 18(10): 1765-1770.

[9] 刘岩, 刘荣钲, 孙进. 胃肠道生物黏附给药系统的研究进展. 中南药学, 2017, 15(8): 1075-1079.

[10] 孔伟华, 徐建波, 崔琦, 等. 白及化学成分、药理作用和白及多糖提取工艺的研究进展. 中医药信息, 2021, 38(9): 69-78.

[11] Wang L, Wu Y, Li J, et al. Rheological and mucoadhesive properties of polysaccharide from Bletilla striata with potential use in pharmaceutics as bio-adhesive excipient. Int J Biol Macromol, 2018, 120: 529-536.

[12] 罗映红, 王磊, 欧志立, 等. 生物黏附制剂研究的新进展. 中国药师, 2014, 17(3): 477-480.

[13] 张琪, 唐琪晶, 王聪, 等. 口服生物黏附给药系统的研究进展. 中国药房, 2012, 23(13): 1239-1241.

[14] Li Z, Zeng R, Yang L, et al. Development and characterization of PCL electrospun membrane-coated Bletilla striata polysaccharide-based gastroretentive drug delivery system. AAPS Pharm Sci Tech, 2020, 21(2): 1-14.

[15] Wang C, Zhu J, Ma J, et al. Functionalized Bletilla striata polysaccharide micelles for targeted intracellular delivery of Doxorubicin: in vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm, 2019, 567: 118436.

[16] Ma Z, Yang X, Ma J, et al. Development of the mussel-inspired pH-responsive hydrogel based on Bletilla striata polysaccharide with enhanced adhesiveness and antioxidant properties. Colloids Surf B, 2021, 208: 112066.

[17] Draksiene G, Kopustinskiene D M, Lazauskas R, et al. Psyllium (Plantago ovata Forsk) husk powder as a natural superdisintegrant for orodispersible formulations: a study on meloxicam tablets. Molecules, 2019, 24(18): 3255.

[18] Badgujar B P, Mundada, A S. The technologies used for developing orally disintegrating tablets: a review. Acta Pharm, 2011, 61, 117-139.

[19] Harvey A L, Edrada-Ebel R, Quinn R J. The re-emergence of natural products for drug discovery in the genomics era. Nat Rev Drug Discov, 2015, 14, 111-129.

[20] 朱盈徽, 杨丹阳, 吴晓莹, 等. 车前子炮制研究进展. 中华中医药学刊, 2023, 1-8.

[21] Irfan J, Hussain M A, Haseeb M T, et al. A pH-sensitive, stimuli-responsive, superabsorbent, smart hydrogel from psyllium (Plantago ovata) for intelligent drug delivery. RSC Adv, 2021, 11,19755.

[22] Wang B, Wang X, Xiong Z, et al. A review on the applications of traditional chinese medicine polysaccharides in drug delivery systems. Chin Med, 2022, 17, 12.

[23] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典. 2020年版.一部. 北京: 中国医药科技出版社, 2020: 69-70.

[24] 张浩, 王丽. 昆布多糖生物活性研究进展. 食品安全导刊, 2019(9): 142-144.

[25] 李雪, 吴秀芸, 李颖杰, 等. 海洋褐藻多糖复杂结构、降解酶系以及生物学功能的研究进展. 生物化学与生物物理进展, 2023, 1-22.

[26] Cui C, Lu J, Sun-Waterhouse D, et al. Polysaccharides from Laminaria japonica: structural characteristics and antioxidant activity. LWT Food Sci Technol, 2016, 73: 602-608.

[27] Cui D, Ma J, Liang T, et al. Selenium nanoparticles fabricated in laminarin polysaccharides solutions exert their cytotoxicities in HepG2 cells by inhibiting autophagy and promoting apoptosis. Int J Biol Macromol, 2019, 137: 829-835.

[28] Zhang Y B, Li X L, Huang Z, et al. Enhancement of cell permeabilization apoptosis-inducing activity of selenium nanoparticles by ATP surface decoration. Nanomedicine NBM, 2013, 9(1): 74-84.

[29] Yu B, Zhang Y B, Zheng W J, et al. Positive surface charge enhances selective cellular uptake and anticancer efficacy of selenium nanoparticles. Inorg Chem, 2012, 51(16): 8956-8963.

[30] Bai L, Xu D, Zhou Y M, et al. Antioxidant activities of natural polysaccharides and their derivatives for biomedical and medicinal applications. Antioxidants, 2022, 11(12): 2491.

[31] Deb P, Dash S, Murthy P N. Evaluation and characterization of purified Hibiscus esculentus L. polysaccharide as a pharmaceutical excipient and mucoadhesive agent. Int J Pharm Pharm Sci, 2014, 6(6): 152-160.

作者简介：何捷，E-mail：[e-mail]，四川省内江市东兴区大千路696号内江市中医医院，邮编：641000；通讯作者简介：*李国宏，四川省内江市东兴区大千路696号内江市中医医院，邮编：641000，电话：[phone]，E-mail：[e-mail]；

基金资助：内江市科技支撑计划