口腔癌干细胞表面标志物的研究进展

陈思远   楼俊佑  陈凯航

头颈部鳞状细胞癌为全身第六大肿瘤，全球每年新增病例约65万人。口腔鳞状细胞癌在头颈部鳞癌中较常见，好发于舌，牙龈，颊黏膜，易向颈部淋巴结转移。目前仍以手术联合放疗或化疗为主，五年生存率<60%。目前认为肿瘤干细胞的存在与肿瘤转移、耐药、复发密切相关。肿瘤干细胞的表面标志物很多，如CD44、ALDH、CD133等。本文就口腔癌中肿瘤干细胞的几种主要表面标志物与肿瘤中的关系作一综述。

1．口腔癌干细胞

1.1 肿瘤干细胞概述

肿瘤干细胞具有高度的自我更新和增殖能力，并可强表达抗凋亡蛋白，上调药物外排泵及加强DNA修复系统，免疫逃逸，获得上皮-间充质转化等众多的特点，它的存在是肿瘤转移、耐药、复发的主要原因。目前，多种恶性肿瘤中，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、皮肤癌、头颈部鳞癌等都发现肿瘤干细胞的存在[1]。

1.2 口腔癌干细胞来源

口腔癌干细胞可能来源于正常的成人上皮干细胞。此外，祖细胞、部分分化的细胞和成熟的细胞致癌基因突变也可能导致他们去分化为肿瘤干细胞。研究表明，HPV感染、吸烟、喝酒等与口腔癌干细胞的产生也密切相关。

2. 口腔癌表面干细胞标志物

肿瘤干细胞具有多种表面标志物，如CD44、ALDH、CD133、CD117等。此外，胚胎干细胞标志物Oct4, Sox2、NANOG在肿瘤干细胞中也有表达。

2.1 CD44与口腔癌的关系

体外实验表明CD44阳性的口腔癌细胞具有更强增殖、迁移、克隆形成能力。高表达CD44的口腔癌细胞对于电离辐射和化疗药物（如多西紫杉醇、顺铂、5-FU等）引起的凋亡具有明显的抵抗作用。Perez等发现，在口腔癌细胞系SCC25中过表达CD44后，它们具有更强的增殖、迁移、耐药和抑制凋亡的能力；在口腔癌细胞系CAL27中抑制CD44表达，可明显抑制小鼠体内移植瘤生长，进一步研究发现CD44与EGFR可相互作用，并激活PI3K/AKT信号通路来调控自身的增殖。

2.2 ALDH与口腔癌的关系

同样的，ALDH阳性的口腔癌细胞具有更强的增殖、迁移、侵袭和肿瘤形成能力，siRNA敲减ALDH表达后，可明显增强化疗药物对口腔癌细胞的杀伤力。Clay等[2]报道了，ALDH阳性的口腔癌细胞约占总数的1%-8%。相比于CD44阳性的口腔癌细胞，它们的致瘤能力更强。Zidar等发现高表达的ALDH与口腔鳞癌患者的淋巴结转移相关，并存在统计学差异。

2.3 CD133与口腔癌的关系

Ravindran等[3]发现，从口腔正常组织到异常增生组织再到口腔癌，CD133的表达逐渐增加，表明它可能参与口腔癌的发生。此外，CD133在低分化口腔癌中的表达增加，表明它与口腔癌侵袭相关。Moon等发现，口腔癌细胞系过表达CD133后，其侵袭和转移能力增强。抑制CD133表达后，口腔癌干细胞对化疗药物顺铂的敏感性明显增强[4]。也有学者表示CD133的表达与肿瘤转移、分级、患者远期生存率无明显相关性。

2.4 其他肿瘤干细胞标志物与口腔癌的关系

Oct4, Sox2、NANOG是胚胎干细胞的标志物，被认为与干细胞的自我更新和维持干细胞群体的干性相关。NANOG主要在肿瘤相邻的正常组织和肿瘤组织中异常表达，高表达的NANOG提示患者预后较差。Oct4, Sox2在靠近肿瘤相邻的正常组织，癌前状态或病变组织，肿瘤组织中异常高表达，表明两者与肿瘤的形成相关，并具有使正常组织细胞去分化的作用。此外，Oct4可促近肿瘤组织发生上皮间质转化（EMT）,然而其他学者发现Oct4和SOX2与肿瘤的早期病变有关，且患者预后更佳。Baghai等报道Oct4, Sox2、NANOG的表达与患者肿瘤分级、淋巴结转移、预后并无相关性。CD117为跨膜络氨酸激酶受体，存在于多种组织中。目前认为CD117主要在肿瘤的间质表达，可能与肿瘤的侵袭性相关。

3.结语

由上可见，肿瘤干细胞的存在与肿瘤的发生、侵袭、转移、复发密切相关；目前，尚无某个标志物具有高度特异性。肿瘤的发生发展及转移需要表达不同标志物的肿瘤干细胞参与，因此这给肿瘤的治疗带来极大的困难。此外，组织病理学结果中肿瘤干细胞的表达与患者预后仍存在较大争议，仍需进一步的研究。未来，我们可能要基于患者的肿瘤组织的个性化数据来实施针对肿瘤组织及肿瘤干细胞的精准治疗。

参考文献：

[1]ROSEN J M, JORDAN C T. The increasing complexity of the cancer stem cell paradigm[J]. Science, 2009,324(5935):1670-1673.

[2]CLAY M R, TABOR M, OWEN J H, et al. Single-marker identification of head and neck squamous cell carcinoma cancer stem cells with aldehyde dehydrogenase[J]. Head & Neck, 2010,32(9):1195-1201.

[3]RAVINDRAN G, DEVARAJ H. Aberrant expression of CD133 and musashi-1 in preneoplastic and neoplastic human  oral squamous epithelium and their correlation with clinicopathological factors[J]. Head Neck, 2012,34(8):1129-1135.

[4]YU C C, HU F W, YU C H, et al. Targeting CD133 in the enhancement of chemosensitivity in oral squamous cell carcinoma-derived side population cancer stem cells[J]. Head Neck, 2016,38 Suppl 1:E231-E238.